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BRAF是黑色素瘤的重要驱动基因。BRAF蛋白质第600位氨基酸的突变占所有BRAF突变的60%-80%，以缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E）最为常见。NCCN指南推荐转移性BRAF V600型突变恶性皮肤黑色素瘤的一线治疗方案包括：免疫治疗和小分子靶向治疗，两者之间如何权衡，本期病例解读为你揭秘。 病例详情 基本情况： 患者，女，58岁，因“背部黑痣逐渐增大，久溃不愈2月”就诊外院。 2018.03.19于外院行“背部皮肤肿物切除术”，术后病理：恶性黑色素瘤并皮内痣首先考虑，四周及基底切缘阴性。 2018.03.30复旦大学附属肿瘤医院病理会诊示：背部恶性黑色素瘤（起源于色素痣恶变），Clark分级IV，Breslow厚度4.0mm，切缘未见累及。 2018.04.08分子病理检测：BRAF V600E突变（+） 2018.05.02于外院“背部肿物扩大切除术”，术后病理未见肿瘤残留。 诊断：恶性黑色素瘤 T3bN0M0，IIB期。 2018.6外院术后行干扰素+白介素治疗，具体不详。 2018.9.7当地医院查腹部CT示：肝左外叶占位，考虑恶性肿瘤，转移性肿瘤？ 2018.9.11全身PET-CT示：黑色素瘤治疗后，双侧腋窝淋巴结、肝脏肿块、肝门区淋巴结PDG代谢异常增高，结合病史，考虑肿瘤多发转移所致。余未见明显异常。 治疗经过： 2018.9.13 开始口服靶向治疗：维莫非尼 960mg bid。患者服药后主诉：皮疹痛、关节酸痛、光敏感、胃纳差。 2018.10.22外院复查CT示：肝脏转移瘤较前缩小，但患者皮炎及四肢肌肉酸痛不适，无法耐受。 予减量口服靶向治疗：维莫非尼 720mg bid +曲美替尼，患者因视力异常无法耐受停药。 2018.12.06 我院胸部+上腹部平扫+增强 CT示：1. 左肺下叶条片状影，倾向良性病变；2. 两侧胸膜增厚、钙化；3. 右肝低密度灶，考虑囊肿。附见：左侧甲状腺多发结节。 疗效评价：CR。 2018.12.06，胸部+上腹部平扫+增强 CT 免疫治疗（身高161cm； 体重41kg）：2018.12.25、2019.01.17、2019.02.11分别予以帕博利珠单抗 100mg 静滴 once。 2019.02.18 我院胸部+上腹部平扫+增强 CT示：（对比2018-12-05CT）1. 左肺下叶条片状影，倾向良性病变，较前相仿；2. 左肺上叶紧邻分布小结节，炎性可能性大；3. 两侧胸膜增厚、钙化，较前相仿；4. 右肝低密度灶，考虑囊肿，较前相仿；5. 两侧腋窝小淋巴结显示。附见：甲状腺左侧叶多发结节。 2019.02.18，胸部+上腹部平扫+增强 CT 专家讨论 高全立：患者初始治疗时，肿瘤负荷相对较大，使用维莫非尼后，疗效达到了CR，后续患者因视力异常而停药，改用免疫治疗。那么针对有BRAF突变的患者，应该首选靶向药物还是免疫治疗呢？两种药物的选择需根据患者具体情况和药物特点而定。靶向药物起效快，有效率高，持续时间短，约6-8个月，而免疫治疗起效慢，中位起效时间约12周，有效率低，约35%，持续时间长，甚至部分患者可达到临床治愈的效果。若患者基线肿瘤负荷大，身体状况差，应倾向于靶向治疗，快速控制肿瘤，而不选用起效慢，有效率低的免疫治疗；若患者基线肿瘤负荷小，身体状况良好，则优先选用免疫治疗。 曹君：抗PD-1治疗最佳启动时机？比较抗PD-1治疗用于二线和一线患者的疗效来看：用于一线较二线生存获益更显著；与用于前线治疗相比，抗PD-1用于后线治疗时反应更差，且先于靶向治疗使用，可带来更多获益。基线肿瘤负荷与治疗启动时机有关，肿瘤负荷较重可显著影响抗PD-1治疗反应；在肿瘤负荷较小的辅助治疗阶段使用抗PD-1治疗，可给患者带来显著的生存获益。 补充阅读 2014年一项回顾性研究分析发现先使用免疫治疗的恶性黑色素瘤患者，生存优于先使用靶向药物治疗的患者，PFS可延长1.1个月（6.7m VS5.6m），OS可延长6.2个月（19.6m VS 13.4m） 2014年回顾性研究，PFS、OS数据 2017年研究证实：先使用BRAF抑制剂治疗可影响患者对后续免疫治疗的应答，或者是因为二线治疗疗效低于一线，反之也成立。 2018年真实世界研究进一步证实：在BRAF突变患者中，先使用BRAF抑制剂可能导致后续抗PD-1治疗失败。在接受过BRAF抑制剂治疗的突变患者中，起始PD-1治疗后快速死亡（≤3个月）的患者比例显著增高（55.2% VS 20%，p=0.014）。 2018年真实世界研究 此外，后线患者中基线肿瘤负荷较大，也可能影响抗PD-1治疗反应。 后线治疗中，肿瘤负荷与PD-1治疗反应 2016年一项单中心回顾性研究，纳入了37例参与了KEYNOTE 001研究的黑色素瘤患者，对患者临床特征和扫描情况进行分析。结果发现：治疗中获得CR的患者基线肿瘤显著更小，提示基线肿瘤负荷与抗PD-1治疗的抗肿瘤反应有关。 疗效与肿瘤大小均值的统计分析 2018年KEYNOTE 001亚组分析提示：基线肿瘤负荷越小，抗PD-1治疗获得CR的可能性越大。根据基线肿瘤大小分层，观察不同基线肿瘤大小患者的总缓解率发现：随着基线肿瘤大小的增加，患者CR率显著下降，在肿瘤大小为1-5cm的患者中，有35.4%的患者获得了CR，而在≥20cm的患者中，没有患者可以获得CR。 2018年，KEYNOTE 001亚组分析 2018年一项事后分析对基线肿瘤负荷与抗PD-1治疗反应相关性进行了深入的探索。研究探讨了基线肿瘤大小对pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者预后的影响，对keynote 001研究中583例基线肿瘤可测量的患者数据进行事后分析，结果发表在2018年《 Clin Cancer Res 》(IF＞10)杂志上。 结果证实：接受抗PD-1治疗的患者中，基线肿瘤负荷较小（低于中位值）的患者ORR、DCR、CR显著优于基线肿瘤负荷较大的患者（高于中位值）。 基线肿瘤负荷对抗PD-1治疗临床反应的影响 以肿瘤大小中位值进行分组，比较两组患者的OS，结果显示：肿瘤大小＜中位值的患者OS显著延长，基线肿瘤大小是OS的独立危险因素。 肿瘤大小分布于中位值两侧的患者OS 观察基线肿瘤大小对OS的影响，结果显示：基线肿瘤大小对OS产生持续的影响。 基线肿瘤大小对OS的影响 一项小样本研究显示：抗PD-1用于新辅助阶段较辅助治疗时具有良好的疗效。
抗PD-1分别用于辅助治疗和新辅助治疗的疗效 附：基线肿瘤较大影响抗PD-1免疫治疗反应的机制。 基线肿瘤较大可能通过多重机制影响抗肿瘤免疫的反应：1. 影响抗原可利用性；2. 改变T细胞受体多样性；3. T细胞与肿瘤细胞结合的充分性4. 免疫细胞效应器进入到肿瘤的深度。 |
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