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下丘脑性闭经 下丘脑性闭经是低促性腺素性功能减退症的一种形式，是由于垂体促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲式分泌被抑制的结果。原因包括过量运动，饮食失调，减肥和压力。一项研究假设与先天性GnRH缺乏症相关的基因突变，可能是导致某些患者下丘脑性闭经的原因。将患有下丘脑闭经的妇女与对照组进行比较时，在几个基因中发现了这些遗传变异，表明了一定的遗传倾向。在下丘脑闭经患者中发现编码GnRH受体的GNRHR基因的突变。此外，还发现了对GnRH分泌神经元迁移很重要的基因上的突变，KAL1、PROKR 2和FGFR 1。 子宫平滑肌瘤 子宫平滑肌瘤（纤维瘤或肌瘤）是良性平滑肌肿瘤，可产生显著的后果，如骨盆疼痛、出血、不育和不良妊娠结果。它是最常见的骨盆肿瘤之一，在75%以上的育龄妇女中都有发现，是美国子宫切除术最常见的原因之一。遗传因素被认为是导致女性平滑肌瘤风险增加的一个因素。双胞胎和家庭研究已经证明了纤维瘤发展的遗传倾向。一级亲属患有子宫肌瘤的女性在子宫肌瘤的发病率增加了两倍以上。非裔美国妇女的子宫肌瘤发病率比高加索妇女高出两至三倍。然而，虽然子宫平滑肌瘤虽然有共同的表型，但深层的分子机理可能是多样的。 首次发表的子宫肌瘤GWAS研究在日本人群中进行，1,612例病例和1,428对照。Cha等人鉴定了3个位点，与子宫肌瘤易感性显著相关，分别是染色体10q24.33、22q13.1和11p15.5。基因SLK和OBFC1位于10q24.33区域。SLK被认为在增殖的成肌细胞中表达，并可能在成肌细胞的分化中起作用。OBFC1可能与白细胞端粒长度相关。TNFR6B基因位于22q13.1，编码microRNA介导的基因沉默所必需的蛋白质。MicroRNA在平滑肌瘤的发病机制中可能具有调控作用。4个基因(ODF3、Bet1L、RIC8A和SIRT3)位于染色体11p15.5并编码各种必须蛋白质，参与高尔基体功能、染色体的有丝分裂运动、细胞转化和肿瘤生长。 2012年，Eggert等人对两项在白人女性群体(女性基因组健康研究和澳大利亚队列协会)中进行的GWAS研究进行了meta分析。一个SNP(rs 4247357)与平滑肌瘤显著相关，该SNP位于染色体17q25.3上，与FASN、CCDC57、SLC16A3基因处于连锁不平衡状态。CCDC57和SLC16A3在平滑肌瘤发病机制中的作用尚不清楚，而FASN编码的脂肪酸合成酶水平在肌瘤组织是普通子宫肌层的3倍。FAS在激素敏感组织中表达，在肿瘤组织中表达上调，使FASN成为平滑肌瘤可能的候选基因靶点。 由于已知的平滑肌瘤发病率差异，WISE等人进行了多种族的2,453例病例和2,102例对照的的全基因组研究，以探讨非裔美国人和欧洲裔美国人之间的风险等位基因差异。利用混血群体来研究不同祖先群体之间的疾病差异的遗传位点。在研究中，还尝试重复上述日本GWAS的研究结果，找到10,11和12号染色体上的35个SNP位点。结果发现欧洲血统的百分比与平滑肌瘤的风险之间存在着很强的反比关系，特别是在35岁以下的女性中。在欧洲血统的第2、4和10号染色体上发现与平滑肌瘤具有弱关联。但并没有能够重复日本GWAS的研究结果。该作者认为，无法发现子宫肌瘤的单个候选位点表明，在非裔美国妇女中，有多个可能导致疾病风险增加的基因座。 穆勒氏管异常 关于穆勒氏管先天畸形异常的遗传基础目前已知的还很少，它会影响子宫和输卵管发育。最近的一例case report发现WNT4突变与一位46，XX男性化的女性穆勒氏异常有关。WNT4抑制雄性生殖腺的分化，已被证明在性别决定中是非常重要的。 后GWAS时代与临床应用 l 后GWAS时代 虽然GWAS的结果为常见生殖障碍的遗传病因提供了一些有价值的线索，但这些发现并不能直接用于临床治疗。目前一些关于GWAS结果的效用和局限性的讨论也正在进行中。在GWAS中，只能用有限的统计能力来识别所有疾病相关位点。虽然已经鉴定出了许多候选基因位点，但它们并不能很好的解释疾病遗传机理。GWAS的meta分析，用以提高统计的效用来找到更多疾病相关的位点。即使在确定了易感位点之后，相关基因的生物学机制也必须通过研究从而与疾病的病理联系起来。 建立这些功能连接的方法之一是将GWAS信号与表达型数量性状位点(eQTLs)结合。eQTLs通过基因表达差异来检测。有一些公开的eQTL的数据库；但其中与生殖疾病或组织相关的很少。另一个方法是通过诸如ENCODE(DNA元素百科全书)等公共项目中的基因功能信息对候选位点进行排序，该项目系统地描绘了80%基因组的生化功能。 最后，全外显子测序是针对人类基因组中编码蛋白质的部分的测序，它是一种性价比很高的工具，可以用来研究特定等位基因在遗传病终多大程度上发生作用。外显子对于有很大群体的罕见疾病来说，可能是很有价值的来源。对特定候选基因的作用进行最全面的检测方法还包括全基因组测序，取得大量病例样本的个人基因组的完整DNA序列。如果样本足够大，就有可能在统计上确定特定基因与感兴趣的疾病之间的关联。 l GWAS结果和个性化治疗的临床应用 从GWAS中识别单个基因变异直接临床应用是很有限的，因为GWAS的结果可能仅仅帮我们对疾病的认识打开了一个窗口。在药物基因组学领域，GWAS结果的一个潜在应用是药物重新定位，或为现有药物提供替代或指导。一些新基因和通路正在进行临床应用的研究。由于环境因素在复杂疾病的表达中往往起着重要的作用，了解这些因素是如何与遗传相互作用，将是确定额外的治疗靶点和改善生活的关键。 结论 虽然有几个基因被直接确认为在女性不孕症和健康的长期影响中起着至关重要的作用，但是关于遗传在复杂的生殖疾病中的作用仍然有很多需要学习和理解的地方。GWAS已经极大地推动了候选基因与疾病之间的探寻过程，然而，关于基因功能的研究还有待进行。随着新的基因靶点的发现和它们与环境的互作关系越来越清晰，精准医学可能成为现实。 作者介绍 田悦 上海寻因生物遗传分析师，公司主要业务包括临床生物信息学实操培训、NGS工作站与生信流程开发（单基因、WES-CNV、NIPT-PLUS、cnv-seq）、遗传病临床与科研分析 |
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