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关于疱疹病毒 疱疹病毒（herpes virus）是一类具有包膜的DNA病毒，根据其共同的形态特征及类似的结构，统归为疱疹病毒科（Herpesviridae）。目前总共发现了200多种，分为α疱疹病毒、β疱疹病毒、γ疱疹病毒、未分类疱疹病毒四大类（亚科）。今天讨论的单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）包括Ⅰ型、Ⅱ型，这两种病毒都属于疱疹病毒α亚科。HSV经呼吸道（主要是鼻咽部）、口腔、眼和生殖器黏膜以及破损皮肤进入体内，造成口腔黏膜炎、脑炎、角膜结膜炎、生殖器疱疹等疾病。之所以引起疱疹，是因为HSV在多数细胞中的感染表现为溶细胞性感染，也就是使得细胞变圆、肿胀并最终裂解（可以理解为像吹气球）。感染最初阶段，病毒从破损的皮肤和黏膜进入体内，并在表皮或真皮细胞内进行复制和增殖。病毒充分复制并感染感觉神经末梢或自主神经末梢后，就会沿神经轴索向中枢神经扩散，在神经节停留或潜伏下来。在宿主抵抗力下降时，病毒在神经节及与之相接触的神经组织内复制，然后经周围感觉神经作离心扩散，移动至皮肤黏膜表面发生皮损。HSV的潜伏与复发主要取决于宿主和病毒两方面的因素，至今其确切机理尚未明确[1]。 HIV与单纯疱疹病毒共感染 越来越多的研究表明，HSV和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）两者之间在感染时有流行病学上的协同作用，患者感染HSV之后增加了HIV的易感性[2-3]。众所周知HIV选择性侵犯带有CD4分子的T淋巴细胞和巨噬细胞，而Heng MCY[2]发现宿主细胞受体感染了HSV-1的组织，可见到其角质细胞被HIV病毒粒子感染。这些角质细胞没有CD4分子，通常情况下它们是不会被HIV感染的。这说明在AIDS（acquired immune deficiency syndrome，艾滋病）合并单纯疱疹患者体内HIV和HSV共同感染角质细胞和巨噬细胞时，其病毒复制也能相互促进。因此在治疗AIDS时，有必要配合进行单纯疱疹的抑制性治疗。而且艾滋病毒携带者（及其他免疫低下人群）出现HSV-Ⅱ时，往往存在更为严重的疾病表现和更高的复发频次。一些HIV感染率高的地区，例如在许多非洲国家，血清HSV阳性的年轻患者甚至有高达80%复发机率[4]。在HIV感染晚期，HSV可导致更为严重但却较罕见的并发症，比如脑膜脑炎、食管炎、肝炎、肺炎、视网膜坏死或者播散性感染。 HSV常共感染于HIV感染者，使AIDS的治疗更加复杂。目前大多数针对疱疹病毒的药物是对其核苷酸或前药的修饰。药物最直接的作用是抑制病毒复制的关键酶，即DNA聚合酶。此类药物并不能缓解复发患者的临床症状，而且长期用药可能导致耐药毒株的出现。临床第一个核苷类抗疱疹药物是５-碘-２'-脱氧尿苷[5]，但由于低效高毒仅用于局部给药。第二代抗疱疹药物是无环核苷类（如阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦）能抑制HSV、水痘带状疱疹病毒（varicella-herpes zoster virus，VZV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染。其中阿昔洛韦是高效低毒的抗病毒药物，抗病毒机制是与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，作为病毒DNA聚合酶的底物结合在病毒DNA链上从而终止病毒复制。阿昔洛韦的缺点在于其口服吸收时生物利用度很低（10％～30％），在水中的溶解度有限，且在血中的半衰期短。因此，为了达到有效的血药浓度，需要提高给药剂量及服药频率。第三代抗疱疹药物膦甲酸是焦磷酸类似物，是HSV-DNA聚合酶的非核苷类抑制剂。与阿昔洛韦相比，膦甲酸因为其肾毒性在临床应用受到限制，仅在阿昔洛韦和其他核苷药物治疗无效时应用。 治疗进展 在过去的10年中，科学家们发现了大量的药物靶位，不断研发一系列有抗疱疹活性的新核苷类似物，然而这些新合成的抗疱疹化合物中没有发现有效的、低毒性的临床药物来治疗野生型病毒和耐药菌株。高效抗逆转录病毒治疗（Highly Active Antiroviral Therapy，HAART）能有利于防止HIV感染者的疱疹复发，但HSV目前尚无有效的根治方法。不断增长的患者数量已引起人们的高度重视和关注，疱疹病毒复制抑制剂及疫苗的研究需要社会各界的共同努力。
参考文献（向下滑动可浏览全部） [1] Bello-Morales R, Crespillo AJ, Fraile-Ramos A,et al.Role of the small GTPase Rab27a during herpes simplex virus infection of oligodendrocytic cells[J].BMC Microbiol,2012,12(1):265. [2] Heng MC, Heng SY, Allen SG.Co-infection and synergy of human immunodeficiency virus-1 and herpes simplex virus-1[J].Lancet,1994,343(8892):255-258. [3] Sufiawati I, Tugizov SM.HIV-induced matrix metalloproteinase-9 activation through mitogen-activated protein kinase signalling promotes HSV-1 cell-to-cell spread in oral epithelial cells[J].J Gen Virol,2018,99(7):937-947. [4] Wald A, Link K.Risk of human immunodeficiency virus infection in herpes simplex virus type 2-seropositive persons: a meta-analysis[J].J Infect Dis,2002,185(1):45-52. [5] PRUSOFF WH.Synthesis and biological activities of iododeoxyuridine, an analog of thymidine[J].Send to Biochim Biophys Acta,1959,32(1):295-296. |
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