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阿兹海默病研发再受重创,我们究竟哪里做得不对?

2019-03-22  秋水共蓝天

本文转载自“药明康德”。

今日,渤健(Biogen)和卫材(Eisai)宣布,由于“难以达到临床终点”,提前终止评估aducanumab的两项临床试验。这款在早期临床试验中彰显喜人效果,广受期待的疗法,也最终没有逃脱阿兹海默病的魔咒,倒在了3期临床试验之上。

阿兹海默病研发再受重创,我们究竟哪里做得不对?

阿兹海默病为何难治?

渤健首席执行官Michel Vounatsos先生在今日的新闻稿中指出,“这条令人失望的消息再次向我们表明了治疗阿兹海默病的复杂性”。这高度概括了当下阿兹海默病研发的一大瓶颈。作为全球最为常见的神经退行性疾病,阿兹海默病带来的社会影响不言而喻。然而就是这样一种造成重大影响的疾病,我们甚至还没有摸清它的成因和发病机制。

阿兹海默病研发再受重创,我们究竟哪里做得不对?

阿兹海默病带来的社会负担(图片来源:参考资料[2])

就拿阿兹海默病两个标志性特征来说吧。患者出现疾病迹象之前的数十年,大脑中就会出现β淀粉样蛋白的沉积。而在疾病后期,tau蛋白在大脑中开始蔓延和扩散。的确,这两种蛋白的失调会影响大脑功能,在对抗阿兹海默病的历史上,许多药物靶向的也是这两种蛋白。然而事实上,我们并没有弄清这些蛋白的出现,究竟是疾病的因,还是疾病的果。

阿兹海默病的遗传和环境因素,则让它变得更为复杂。据估计,大约有1%的阿兹海默病病例属于早发型,这些患者的发病原因是由于在APP,PSEN1以及PSEN2基因上出现突变。而大多数阿兹海默病患者属于晚发型,影响他们发病的因素错综复杂,遗传学上最显著的风险因素包括APOE和TREM2基因上的变异。此外,环境和生活方式也会影响阿兹海默病,比如日常锻炼可能延缓认知能力下降。

阿兹海默病研发再受重创,我们究竟哪里做得不对?

1998年至2017年间,阿兹海默病新药的开发结果(图片来源:参考资料[2])

在疾病的复杂性面前,人类显得一筹莫展。据美国药品研究与制造商协会(PhRMA)几个月前发布的一份报告,在1998年至2017年期间,在阿兹海默病的新药开发上,我们遭遇了146次失败,只有4种药物获批治疗该疾病,失败与成功的比例高达37:1!

理清发病机制,寻找有效靶点

包括aducanumab在内,最近几年,多款靶向β淀粉样蛋白或BACE的药物在关键临床试验中遭受滑铁卢,给阿兹海默病的“β淀粉样蛋白假说”带来了巨大冲击。许多研发人员也呼吁,我们需要回到生物学实验室,理解阿兹海默病的真正发病机制,寻找有效靶点。

值得一提的是,业界对此已作出快速反应。根据“UsAgainstAlzheimer’s”的一份报告,我们看到靶向β淀粉样蛋白通路的药物,其比例正在发生下降。在3期临床试验中,接近三分之一的药物靶向的是这一通路,这反映了前些年对这一领域的看重。而在更为早期的2期临床试验里,这一数字下降到了18%,不到五分之一。神经传递过程、tau蛋白、以及神经炎症等领域受到了不少关注。

阿兹海默病研发再受重创,我们究竟哪里做得不对?

2018年AD药物研发管线作用机制分类(图片来源:参考资料[4])

在这些领域之外,“微生物感染假说”在近年成为了一个热门话题。依照这一假说,微生物感染才是罪魁祸首,而β淀粉样蛋白更像是人体应对感染产生的防御机制,并非阿兹海默病的真正原因。不少研究结果也符合这一假设的预期:去年4月,中国台湾地区的一项研究发现,感染疱疹病毒的患者,罹患老年失智症的风险是对照组的 2.6 倍。而在使用抗病毒药的群体中,这一风险降低了 90%。6月,《Neuron》杂志上的一项研究使用大数据的方法,指出疱疹病毒的水平与阿兹海默病的症状呈正相关。今年早些时候,《科学》子刊《Science Advances》的一项研究也发现,连牙周炎细菌都可能是阿兹海默病的影响因子。

对于新颖的疾病理论,最大的挑战之一,是寻找有效的临床前模型来进行验证。来自小鼠的实验数据,或是来自大数据的挖掘,都能讲出极为诱人的故事。但这些故事距离人类的直接应用,还隔着十万八千里。对于阿兹海默病这种影响认知功能的疾病来说,目前的动物模型显然不够完美,从中获取的信息难以直接应用于人类,限制了疗效预测的准确性。未来想要赢得这场战役,合适的临床前模型会是一个重点。

诊断,临床试验,监管

寻找有效靶点是治疗疾病的关键一环,但绝非全部。在阿兹海默病的治疗上,疾病诊断,临床试验,监管流程等要素彼此交织,同样不可或缺。正如前几天的一篇药明康德专访中,一名阿兹海默病专家指出的那样,我们在中后期临床试验上的失败,并不能简单归因于科学理论的错误。相反,这表明我们“在疾病进展的描述、临床试验的设计、患者异质性等其它方面出现了问题”。


首先,早期诊断需要突破。就目前而言,现有的技术手段难以发现早期阿兹海默病患者。许多阿兹海默病患者在确诊时,疾病已经进展到了难以控制的地步。由于大脑遭受的损伤难以逆转,这些确诊的患者或许并不是临床试验的理想对象。即便耗费巨资找到这些受试者,他们可能也难以坚持到试验结束。

其次,临床试验设计需要革新。在一些临床试验中,我们招募的患者并不具有同质性。譬如在一些试验中,患者的年龄跨度较大,阿兹海默病的病情可能也处于不同阶段。对于这些具有高度异质化的患者,我们显然不能采取一刀切的策略,而是应当对患者人群进行细分,并采取不同的临床试验设计。

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