阿兹海默病研发再受重创，我们究竟哪里做得不对？

本文转载自“药明康德”。

今日，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）宣布，由于“难以达到临床终点”，提前终止评估aducanumab的两项临床试验。这款在早期临床试验中彰显喜人效果，广受期待的疗法，也最终没有逃脱阿兹海默病的魔咒，倒在了3期临床试验之上。

阿兹海默病为何难治？

渤健首席执行官Michel Vounatsos先生在今日的新闻稿中指出，“这条令人失望的消息再次向我们表明了治疗阿兹海默病的复杂性”。这高度概括了当下阿兹海默病研发的一大瓶颈。作为全球最为常见的神经退行性疾病，阿兹海默病带来的社会影响不言而喻。然而就是这样一种造成重大影响的疾病，我们甚至还没有摸清它的成因和发病机制。

阿兹海默病带来的社会负担（图片来源：参考资料[2]）

就拿阿兹海默病两个标志性特征来说吧。患者出现疾病迹象之前的数十年，大脑中就会出现β淀粉样蛋白的沉积。而在疾病后期，tau蛋白在大脑中开始蔓延和扩散。的确，这两种蛋白的失调会影响大脑功能，在对抗阿兹海默病的历史上，许多药物靶向的也是这两种蛋白。然而事实上，我们并没有弄清这些蛋白的出现，究竟是疾病的因，还是疾病的果。

阿兹海默病的遗传和环境因素，则让它变得更为复杂。据估计，大约有1%的阿兹海默病病例属于早发型，这些患者的发病原因是由于在APP，PSEN1以及PSEN2基因上出现突变。而大多数阿兹海默病患者属于晚发型，影响他们发病的因素错综复杂，遗传学上最显著的风险因素包括APOE和TREM2基因上的变异。此外，环境和生活方式也会影响阿兹海默病，比如日常锻炼可能延缓认知能力下降。

1998年至2017年间，阿兹海默病新药的开发结果（图片来源：参考资料[2]）

在疾病的复杂性面前，人类显得一筹莫展。据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）几个月前发布的一份报告，在1998年至2017年期间，在阿兹海默病的新药开发上，我们遭遇了146次失败，只有4种药物获批治疗该疾病，失败与成功的比例高达37：1！

理清发病机制，寻找有效靶点

包括aducanumab在内，最近几年，多款靶向β淀粉样蛋白或BACE的药物在关键临床试验中遭受滑铁卢，给阿兹海默病的“β淀粉样蛋白假说”带来了巨大冲击。许多研发人员也呼吁，我们需要回到生物学实验室，理解阿兹海默病的真正发病机制，寻找有效靶点。

值得一提的是，业界对此已作出快速反应。根据“UsAgainstAlzheimer’s”的一份报告，我们看到靶向β淀粉样蛋白通路的药物，其比例正在发生下降。在3期临床试验中，接近三分之一的药物靶向的是这一通路，这反映了前些年对这一领域的看重。而在更为早期的2期临床试验里，这一数字下降到了18%，不到五分之一。神经传递过程、tau蛋白、以及神经炎症等领域受到了不少关注。

2018年AD药物研发管线作用机制分类（图片来源：参考资料[4]）

在这些领域之外，“微生物感染假说”在近年成为了一个热门话题。依照这一假说，微生物感染才是罪魁祸首，而β淀粉样蛋白更像是人体应对感染产生的防御机制，并非阿兹海默病的真正原因。不少研究结果也符合这一假设的预期：去年4月，中国台湾地区的一项研究发现，感染疱疹病毒的患者，罹患老年失智症的风险是对照组的 2.6 倍。而在使用抗病毒药的群体中，这一风险降低了 90%。6月，《Neuron》杂志上的一项研究使用大数据的方法，指出疱疹病毒的水平与阿兹海默病的症状呈正相关。今年早些时候，《科学》子刊《Science Advances》的一项研究也发现，连牙周炎细菌都可能是阿兹海默病的影响因子。

对于新颖的疾病理论，最大的挑战之一，是寻找有效的临床前模型来进行验证。来自小鼠的实验数据，或是来自大数据的挖掘，都能讲出极为诱人的故事。但这些故事距离人类的直接应用，还隔着十万八千里。对于阿兹海默病这种影响认知功能的疾病来说，目前的动物模型显然不够完美，从中获取的信息难以直接应用于人类，限制了疗效预测的准确性。未来想要赢得这场战役，合适的临床前模型会是一个重点。

诊断，临床试验，监管

寻找有效靶点是治疗疾病的关键一环，但绝非全部。在阿兹海默病的治疗上，疾病诊断，临床试验，监管流程等要素彼此交织，同样不可或缺。正如前几天的一篇药明康德专访中，一名阿兹海默病专家指出的那样，我们在中后期临床试验上的失败，并不能简单归因于科学理论的错误。相反，这表明我们“在疾病进展的描述、临床试验的设计、患者异质性等其它方面出现了问题”。

首先，早期诊断需要突破。就目前而言，现有的技术手段难以发现早期阿兹海默病患者。许多阿兹海默病患者在确诊时，疾病已经进展到了难以控制的地步。由于大脑遭受的损伤难以逆转，这些确诊的患者或许并不是临床试验的理想对象。即便耗费巨资找到这些受试者，他们可能也难以坚持到试验结束。

其次，临床试验设计需要革新。在一些临床试验中，我们招募的患者并不具有同质性。譬如在一些试验中，患者的年龄跨度较大，阿兹海默病的病情可能也处于不同阶段。对于这些具有高度异质化的患者，我们显然不能采取一刀切的策略，而是应当对患者人群进行细分，并采取不同的临床试验设计。