研究人员发现了减少炎症的新机制

美国西南部的研究人员发现了两种蛋白质，它们可以作为“看门人”，抑制对慢性感染可能危及生命的免疫反应。

这些蛋白——转录因子SIX1和six2——激活了胎儿发育所需的细胞通路，然后转换到一个新的角色，在成人免疫系统细胞中抑制这些通路。研究结果发表在今天的《自然》杂志上。

“这项工作提供了洞察分子组件需要限制组织损伤与不受控制的炎症有关,如在感染性休克,并显示出肿瘤细胞可能在肿瘤生成抑制先天免疫系统,”尼尔Alto博士说,西南大学的微生物学教授,该研究的通讯作者。

转录因子是一种蛋白质，它与DNA的特定区域相结合，开启(激活)或关闭(抑制)基因。“其中一个令人惊讶的发现是，对组织和器官发育至关重要的转录激活剂已经被重新用作免疫系统中的转录抑制因子。虽然转录因子在生命的不同阶段可以有不同的用途，但从胎儿的转录激活因子到成人免疫细胞的抑制因子的转换并不常见，”阿尔托博士说。阿尔托博士也是德克萨斯大学西南分校的总统学者，也是医学研究领域的丽塔·c·克莱门茨(Rita C. Clements)和威廉·p·克莱门茨(William P. Clements, Jr.)的学者。

他补充说，这项工作为控制炎症提供了一条新的途径，这可能对开发新药很重要。这也可能解释癌细胞是如何产生化疗耐药性的。

研究人员发现，这两种蛋白质在与炎症相关的基因结合时表现出抑制活性。具体来说，SIX1和SIX2似乎抑制了身体的免疫反应，以防止与一种潜在威胁生命的情况有关的损害，这种情况被称为细胞因子风暴，可以发生在慢性炎症条件下。他解释说:“当人体免疫细胞和细胞因子对流感等健康威胁反应过度时，细胞因子风暴就会发生。”

一项转基因小鼠实验发现，在暴露于革兰氏阴性菌释放的毒素后，成年小鼠体内SIX1的表达几乎完全恢复，这种毒素可以引发细胞因子风暴。两个六蛋白质似乎抑制所谓的经典之中NF-κB通路的反应,一个信号级联,有助于淋巴器官的发展,免疫系统的成熟的两种B细胞和骨细胞的发展。同样的途径也参与了成年期人体的免疫防御。

阿尔托博士说，这些研究最初关注的是细菌和病毒，也揭示了癌细胞对药物治疗产生耐药性的机制。

在一系列的实验中，研究小组发现，来自难治性非小细胞肺癌患者的癌细胞表达了高水平的SIX1和SIX2蛋白。科学家们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术去除产生这两种蛋白质的基因，使癌细胞对一种前景看好的药物SMAC mimetics更加敏感。

“总之,我们建立了六个家族转录因子函数作为免疫守门,调节炎症基因的活性,以应对中的NF-κB途径激活,”他说。“这些发现表明，这一途径的破坏可能对包括癌症在内的人类疾病的发病机制产生重要影响。”