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过去的几个月里，制药巨头Amgen(安进)和Merck(默克)纷纷加入了以Novartis为首的CAR-T细胞免疫治疗竞争行列。不久前的三月份，Merck与Intrexon公司达成协议，预付1.15亿美元的前期匹配金支助并购买后者的新一代CAR-T细胞平台研发。之前的一月份，Amgen公司采用广泛战略与Kite制药公司结盟，双方在共享Kite公司的CAR-T细胞技术平台和Amgen公司的肿瘤靶向研究经验的基础上，共同研发。尽管很多人会认为这是一种新的医学发展秩序，但New Jersey的Celgene、NY的Pfizer和London的GlaxoSmithKline公司早在几年前就纷纷签订盟约共同研发，因此直到最近，很多制药巨头也不得不参与下一代CAR-T细胞疗法的商业竞争行列(表1)。 表1. 过继免疫细胞治疗竞争中的商业合作关系列表 CAR-T细胞疗法属于过继免疫细胞治疗的一种，包括体外对T细胞修饰使其靶向肿瘤抗原并产生相应免疫反应。CAR-T细胞治疗在CD19阳性白血病的早期治疗效果极其显著，使得市场对领域开拓者Kite、Juno公司和最早做出巨资投资的Novartis公司超高估值。(近期专利纠纷低调解决，Novartis公司支付Juno公司一定数目的里程碑资金和CAR-T疗法在美国上市后的收入分享来换取专利方面的豁免权。) 在这些制药公司中，坐落于巴塞尔的Novartis公司仍然是个例外。自从2012年8月与宾夕法尼亚大学CAR-T细胞研究专家达成协议后，Novartis公司基因与细胞疗法部门总管Usman Azam说，Novartis公司在这一领域的投资已翻倍，尤其是在细胞疗法实现应用过程中的复杂工艺技术方面投入了大量的资金。瑞士制药公司在2012年12月以4300万美元购买了坐落于巴塞尔的Dendreon公司的免疫疗法的工艺设备。这个设备，也就是以前Dendreon公司用于生产第一个FDA批准的自体DC细胞疫苗Provenge的设备，这一设备对Novartis公司的产品规模化生产有很大帮助。 宾夕法尼亚大学CAR-T细胞的核心研究成果激起了Novartis公司在的投资兴趣。Azam说：“宾夕法尼亚大学提供的CAR-T儿童ALL疾病中的治疗数据太具有说服力，在医学领域中，有可能一辈子都看不到治疗效果如此好的数据。当然，我们也希望在别的地方也能看到这般惊人的数据”。尽管那些数据仅仅是早期治疗数据，但Novartis公司却从中看到巨大的潜力，并认为CAR-T细胞疗法将在十年内得到迅速发展，我们现在要做的就是为此打下的基础。 这些早期的数据并不仅仅引起了Novartis公司的关注。Merck Serono对外创新部门的总管Joern-Peter说：“Merck 与Intrexon达成协议，不参与目前已经应用于临床一代CAR-T细胞技术的竞争，但该领域的前驱者的数据中使我们坚信CAR-T细胞疗法的真实性，并且我们有信心在此基础上进行提高。”(Intrexon公司与波士顿的肿瘤机构ZIOPHARM以及休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心合作，共同研发CAR-T细胞技术。) Merck Serono公司真正感兴趣的是Intrexon 公司的基因表达调控技术---RheoSwitch平台，该平台能用小分子激活配体调控注射至体内的细胞的治疗活性。Halle说：“CAR-T细胞治疗中，细胞回输至患者体内后的调控是非常中的一步，有可能解决目前CAR-T细胞临床应用的一些难题。”另外一些公司包括剑桥的Unum Therapeutics公司、休斯顿的 Bellicum Pharmaceuticals也在研发T细胞免疫调控技术(Nat. Biotechnol.32, 1171-1172, 2014)。 Halle说：“复杂的细胞制备过程是另一个具有很大改善空间的方向，Merck Serono将与Intrexon一起开发异体的“通用的”T细胞，以及既安全有效又具有商业价值的其它方法。对此，我们做好长期作战的准备。”除了首笔支付的费用外，Merck Serono将支付额外的8.26亿美元的里程碑款给Intrexon公司及其的合作伙伴，根据协议，当研发取得实质性的临床进展后，Merck Serono可以选择并拥有两个项目的绝对权益。在临床研究过程中，Intrexon有权利选择研究目标，Merck Serono在临床进展中有相应的选择权。 Kite公司和Amgen公司达成协议，其中Amgen公司获得Kite公司6000万美金预付款和高达5.25亿美元的里程碑款，这是一次高水平的CAR-T细胞合作。Kite希望至少在目前为止保留其完全控制研究的权利。Kite制药公司R&D执行副总裁，首席医疗官David.Chang说：“此次合作结合了CAR领域的专业技术和知识产权、Amgen公司高质量的肿瘤靶标以及抗体生产方面的专业经验。我想的战略伙伴，具有多年探寻最佳靶标方法的建立和完善经验。”Kite公司负责双方项目中细胞生产方面的研发和临床前试验。一旦CAR-T细胞项目可应用于临床，两个公司将各自保留其在研究项目中的发展和全球的商业权利。Amgen公司对Kite公司现有的研究项目没有任何权利，包括KTE-C19项目，该项目在今年展开对弥漫型大b细胞淋巴瘤,急性淋巴细胞性白血病(ALL),慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤研究。难得的是，此次战略合作双方的绝大部分资产和技术均共享。Chang说：“这样的合作能切实有效的加快我们在CAR方面的研发，并且不妨碍我们现有的项目。” 如今医生开采用的肿瘤治疗手段与日俱增， CAR-T细胞治疗及其相关的技术能否占有一席之地还有待观察。一些以及通过商业合作方法涉足肿瘤过继免疫细胞治疗领域的肿瘤公司也采取了循序渐进以观其变的方式。一些公司希望看到CAR-T细胞对其它疾病的疗效后再做大动作;另一些可能希望等到下一代技术即由自体细胞向异体细胞成功转变后的通用性CAR-T技术或者等到Intrexon公司 或 Bellicum公司真的解决了副作用难题之后。除了关键的技术障碍，这些商场小伎俩不会影响大型巨头公司的风险-回报精算后锁定的蛋白块。 Peter Kolchinsky(波士顿RA Capital管理合伙人，投资经理.)说：“对于CAR-T细胞治疗，我们都期待其对实体瘤的效果，就目前的疗效来说，许多病人宁愿通过小分子药物或者抗体治疗来实现。换句话说，我们需要考虑相应的传统治疗，或许双特异性抗体结合检验点抑制剂治疗，在理论上可以避免许多病人需要更多的自体治疗的可能性。” 那些细微的差别并没有阻止大量的资本流入这一领域。在过去的几年里，那些发展CAR-T细胞技术以及T细胞受体治疗的公司在首次公募中获得超过一亿美金的赞助(在后续公开发行以及私人投资进入后，资金总额达到2倍)。生物技术领域的领导者Juno和Kite表示，在他们的顶峰时期，市场资本总额分别达到50亿和30亿美元。 感觉传统的抗体和小分子药物治疗或者可能成为现实的异体通用性细胞治疗方法比自体细胞治疗CAR-T细胞治疗对于风险-回报精打细算的制药公司来说应该是更具吸引力的商机。但是CAR-T和其它细胞治疗技术的支持者认为他们的模式具有可靠的商业价值，尤其是作为得益于流线型制造工艺的下一代新型技术，它可以使得细胞治疗应用于更广阔的平台--例如装备精良的医学科学研究中心之外。 CAR-T领域的先驱认为质疑的声音确实提醒我们放慢脚步观察观察。Kite公司的 Chang提出：“除了Novartis以外，大部分大型的制药公司对CAR-T细胞治疗都十分谨慎，期待CAR-T在更多疾病中的治疗效果。这并不奇怪很多公司尝试都已涉足其中，但又不能孤注一掷。因为在两三年前还没有人说修饰T细胞治疗呢。这是一个飞速发展的领域，那些在新技术面前踌躇不前的公司将会最终失去机会。”(来源：上海细胞治疗工程技术研究中心 ) |
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