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EDTREND 医趋势说 近年来PD-1抗体是肿瘤免疫治疗的最大热点。自2014年到现在，PD-1抗体一路披荆斩棘坐上肿瘤免疫治疗药物的头把交椅。 2015年Q2-2018年Q3季度O药是PD-1的领域收获适应症最大赢家。 而K药则在2018年Q2季度开始追上O药，并在2018年以71.71亿美元的年收入超越O药67.35亿美元。 2019年，新的角逐开始！ 目前Opdivo在全球已经获批9大癌种，Keytruda获得11大癌种。 ▲KO药适应癌种领域对比 截止到年初，在适应症领域O药目前获批17个，K药16个左右。双方都希望通过获批更多的适应症来抢占市场，来拉开与对手的差距。在这场角逐中，双方还在加码！ ▲从2014年Q3季度开始，K药与O药的季度销售额 2019年，KO药之战结果又将如何？ KO药：癌种与适应症领域角逐 ▲CA2018全球癌症报告 根据CA（A Cancer Journal for Clinicial）2018年全球癌症报告，我们挑选出K药与O药适应症中发生率与死亡率相对较高的五大癌种来分析，分别是肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、前列腺癌。从患者人数、市场空间来看，它们占据PD-1抗体市场的主导地位，这五大领域市场的占有率对这场角逐有着重要的作用。（其它癌症领域如膀胱癌、尿路上皮癌、头颈鳞状细胞癌等所占市场份额较小，这里不做赘述） 肺癌（NSCLC占85%-90%）是全球发生率、死亡率排名首位的肿瘤。肺癌市场容量是巨大的！ O药由于获得NSCLC适应症批准而从2015年Q2开始超越K药，但也由于在NSCLC领域的挫败而被K药逐渐追回比分，直至反超。成也萧何败也萧何，可以说肺癌领域的成败很大程度上决定KO药之战的成败！ 那么KO药在肺癌领域前景如何呢？ ▲K药与O药在肺癌领域获批情况 可以看到K药获批的都是一线治疗NSCLC，O药获批的是二线治疗NSCLC。而一线与二线的市场相差很大！下图数据显示：一线市场空间大约是是二线治疗市场空间的8倍。 ▲中国PD-1单抗适应症市场调查 对于O药而言，如果说2016年8月5日，O药一线治疗NSCLC的试验传来失败消息无法动摇它在患者心中的地位。那么2017年1月19日，BMS出人意料地表示放弃申请FDA加速审批Opdivo+Yervoy一线治疗的消息，使得它在市场受到重创，跌落神坛。 但是，在去年10月，BMS向FDA补充提交了Opdivo+Yervoy一线治疗TMB＜10的NSCLC患者的亚组数据，FDA同意将PDUFA审批期限延长至2019年5月20日。届时，如果一线治疗数据良好，O药可能通过组合治疗重新回到肺癌市场。 而对手可不会坐等反超，在2019年默沙东宣布K药将通过组合疗法来获得更多的肺癌适应症审批，进一步进军肺癌领域。 单就目前而言，K药在肺癌市场占据很大的优势，但O药回潮的潜力也不可忽视！ 今年2月20日，默沙东宣布其K药，在海外一项关于二线治疗肝细胞癌的III期临床（KEYNOTE-240）失败，未能达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的共同主要终点。 这距离K药获批治疗肝细胞癌仅仅过去4个月。业内估计，这将导致K药在肝癌领域的市场迅速缩水23%。 *通常情况下，一款抗肿瘤药物的获批需要有临床试验证实能够为患者带来获益。但如果是临床急需的用药，FDA可能会基于肿瘤客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等数据加速批准（Accelerated Approval）药物适应症，同时等待确证性研究给出患者临床获益的证据后再行正式批准。目前，两款PD-1抗体的肝癌适应症都是加速批准，也意味着PD-1抗体作为二线治疗给患者带来的获益实际上并未确定。 ▲O药、K药治疗肝细胞癌（中位总生存期就是试验中有一半的患者能活过这个时间） 反观O药，O药在肝癌领域获批比K药早14个月。O药治疗晚期肝癌临床试验（CheckMate040）结果表明：
虽然3期临床试验的失败的确打击了医生和患者对K药治疗肝癌的信心，但这并不是结局。 在肝癌之前，K药治疗非小细胞肺癌和胃癌也同样经历了单药治疗疗效有限的窘境，而逐渐演变出来的对策就是联合化疗。K药可以通过联合抗血管生成药物实现疗效提升。而且，K药已经开展了联合仑伐替尼治疗肝癌的早期临床试验。 但就目前而言，O药在肝癌领域比K药略占优势。 2018年4月16日，O药与低剂量Yervoy用于一线治疗晚期肾细胞癌的疗法获得FDA批准，同时今年也在欧盟获批。 去年11月在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议上， BMS公布了免疫肿瘤学联合疗法Opdivo+Yervoy治疗肾细胞癌的最新研究数据。结果显示：一线治疗晚期或转移性肾细胞癌，显著延长无治疗生存期，有效率达到41.6%。 相比而言，默沙东的K药用于晚期肾细胞癌的疗法还未上市。不过，FDA已将其列入优先评审，有望在今年6月前获得通知。 今年2月12日，默沙东公布了K药与阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌的三期数据。结果显示，这一组合的中位无进展生存期和客观缓解率得到显著提升，死亡风险降低了47%（O药只有32%）。 ▲K药与O药联合疗法治疗肾癌数据对比 目前看来，O药在肾癌领域比K药抢先获批上市，占有一定优势。但是K药一线治疗晚期肾细胞癌的三期数据显示，K药死亡风险降低数值要比O药高15%，相较而言K药潜力很大。 ▲CA2018全球癌症报告 2017年9月22和23日，O药和K药分别在日本和美国获批用于晚期转移性胃癌的治疗。（O药试验代号为“ONO12/ ATTACTION-2”、 K药代号为“KEYNOTE-059”） ▲KO药在胃癌领域数据对比 从数据可以看到：O药在胃癌领域疾病控制率与常见不良反应的发生率比K药要好，药效方面与K药相差无几。 值得注意的是，K药首先在美国获批治疗胃癌时有限定，FDA只批准K药应用于PD-L1阳性的胃癌患者治疗，而O药没有此限制。 2月14日，默沙东公布了K药在前列腺癌方面一项研究的中期结果，并且基于这一研究结果，默沙东将启动3项新的前列腺癌Ⅲ期临床研究，研究多种药物与K药的联合疗法。 同日，BMS也公布了其O药在前列腺癌方面Ⅱ期研究的分析数据。 就目前而言，在前列腺癌这一领域，K药目前的进度略胜一筹。但是最后前列腺癌Ⅲ期组合用药结果如何，仍未可定！所以在前列腺癌领域，K药与O药难分伯仲。 总的来说，KO药在适应症领域难解难分，各有千秋！ 生物仿制药打破KO双雄格局？ 作为像KO药这样的专利药太贵，政府、医保、患者都难以承受。生物仿制药作为与原研专利药具有生物类似性或者互相替代性的生物制品，以其低价、有效性能迅速席卷市场。 各国都在积极投入生物仿制药这一领域，就拿中国而言：四大本土PD-1单抗崛起，与KO药角逐市场。
▲四大本土PD-1单抗崛起，与KO药角逐市场 君实生物：首个国产PD-1单抗获批上市 去年12月17日，首个国产PD-1药物，来自君实的特瑞普利单抗注射液获批上市，针对黑色素瘤。
另外君实透漏特瑞普利单抗注射液肺癌一线治疗数据良好而且已进入临床二期，公司将加速在今年获批肺癌领域适应症。 信达生物：国产第二个PD-1上市 首个国产PD-1单抗获批上市10天后，国产第二个PD-1单抗信迪利单抗也问世，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 信迪利单抗以其有效性，价格亲民（是进口产品K药同等规格的43%，O药的41.5%）迅速进入市场。 而近日，信达生物也发布信迪利单抗在肺癌一线治疗方面的Ⅲ期临床数据：
信达生物也在积极拓展其它领域的适应症。 恒瑞制药：开展PD-1临床实验用药最多 恒瑞的优势在于雄厚的资金实力和产品管线。因此，恒瑞是开展PD-1相关临床试验和探索联合用药最多的企业。 凭借在中国肿瘤用药市场的深厚积淀，恒瑞的PD-1产品一旦上市将快速放量。恒瑞制药的卡瑞丽珠单抗在治疗非小细胞肺癌已经进入Ⅲ期临床。目前上市消息还未公布。 百济神州：联合治疗面有更强优势 百济神州采取肿瘤免疫抑制剂与靶向疗法结合，在联合疗法方面存在更强的组合优势。同时，百济神州与新基在免疫肿瘤领域达成全球战略合作，双方将合作开展多项关键性临床试验。 百济神州也是海外进展最快的PD-1单抗药物，但国内的推进进度略落后于其他企业。百济神州的替雷利珠单抗在治疗NSCLC、肝癌与食管癌已经进入Ⅲ期临床，预计2019获批上市。 生物仿制药的出现将以其自身优势占领市场，与KO药角逐于各适应症的市场，为KO药的竞争带来更多的不确定因素。 率先进入多国市场的K药 和O药这两种PD-1药物，占据了患者心目中“顶尖肿瘤治疗药物”的认知。认知一旦形成，后来者很难打破。 所以生物仿制药与KO药各自有优势，市场份额的分配到底如何，结果还很难预料。
到目前为止，O药依然落败于K药。展望这五大领域与国内市场，2019年这场史诗级的制药商战，结果将如何？让我们拭目以待吧！ 设置好星标 就能第一时间收到医趋势的消息啦！
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