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近两年越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还有抗衰老抗肿瘤延长寿命等作用。肿瘤病人怎么使用二甲双胍，对身体有没有伤害，怎样利用二甲双胍为我们抗癌添一把力？今天，汇集各路论文，临床试验资料，送给大家参考。  1 二甲双胍是不是伤肝肾？ 肿瘤病人由于长期放化疗、靶向药治疗，很多人肝功肾功不全，保住剩下的肾宝宝尤为重要，所以二甲双胍是否伤肝肾尤其值得关注。告诉大家，放心服用，对肝肾没有伤害! 二甲双胍不伤肝 二甲双胍在体内的排泄并不经过肝脏代谢，而且是以原形经过肾脏排泄的，因此无肝脏毒性。考虑肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，因此建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应尽量避免使用二甲双胍，血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能即可。 二甲双胍不伤肾 二甲双胍在体内主要经肾小管排泄，也就是以化学结构的原型从尿排出，就像水分子喝进去是H2O，排出去还是H2O一样，本身对肾功能没有损伤。但在肾功能严重损伤的患者会造成二甲双胍在体内的大量蓄积，从而造成乳酸酸中毒的风险增加（虽然从临床上看这一发生风险实际上是极低的）。因此当肾功能很差（什么是很差，注意下面说明）的时候是不能使用的。 目前，国内外的最新指南及专家共识是，将肾功能不全患者使用二甲双胍的限制进一步放宽，将其从说明书的eGFR(估算肾小球滤过率)<60ml/min放宽至<45ml/min 才禁止使用，而eGFR 45~60ml/min（IDF30~60ml/min）需减量使用，而尿蛋白的增多并不作为禁用或停用二甲双胍的理由。 注意，国际糖尿病联盟IDF则将eGFR定为为<30ml/min，禁止使用；<30ml/min 不能使用是什么意思？就是说那时候你已经进入肾衰竭状态，什么药也不能吃了；最新的美国糖尿病用药指南也将二甲双胍适用范围进行了修订：……，若无不适应或肾功能低下 （GFR<30，肾小球过滤率）的情况，二甲双胍是2型糖尿病的首选药物。 其实，二甲双胍不仅不伤肾还有护肾功能； （1）服用二甲双胍可以降低尿酸，起到保护肾脏作用！ （2）服用二甲双胍对炎症反应性疾病也有一定益处。可通过抑制NF-κB表达对抗血管炎性反应起到心血管保护作用；明显降低了血中炎症因子水平，减轻了肾脏炎症参数而起到肾脏保护作用； （3）服用二甲双胍尿蛋白和血肌酐水平还有降低的趋势，意味着肾功能有好转的趋势，其原因可能与使用二甲双胍后血糖明显下降、血糖波动减少、体重下降等因素相关，最终这些患者通过加用二甲双胍而延长了寿命并改善了肾功能。 2 血糖正常的人服二甲双胍会不会导致血糖低？ 不会了，放心吧！ 简单说，二甲双胍二甲双胍属于胰岛素增敏剂，单独使用基本不会出现低血糖。 单用二甲双胍是不会导致低血糖，是因为它降糖的机制是改善胰岛素的敏感性，主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素抵抗而降低血糖，本身不刺激胰岛素的分泌，不会发生低血糖。因此血糖正常的人服用二甲双胍也是安全的。 二甲双胍本身并不会引起低血糖，但是在三种情况下会诱发低血糖的发生，造成患者生命危险。 1、大量运动后，没有及时补充足够的热量； 2、与磺脲类药物或胰岛素联用，可能会引发低血糖； 3、 饮酒后，酒精能刺激胰岛素分泌，2-3小时会达到高峰，与降糖药物起效的高峰期相同。两个高峰叠加，极易引发低血糖昏迷。  以上主要介绍了二甲双胍我们肿瘤病人服用的安全性问题，现在重点介绍二甲双胍对我们肿瘤病人最有关的几个作用，希望这个“神药”能在减重的路上助各位癌友一臂之力。  二甲双胍有保护血管的作用 研究发现，肿瘤治疗中的各种传统化疗药物、靶向治疗、内分泌治疗、放射治疗等，均可以导致患者出现心血管并发症或恶化原有心血管疾病。临床数据显示，近3成肿瘤患者因为心血管疾病死亡，恶性肿瘤患者比非肿瘤患者发生深静脉血栓的风险高4-6倍。 二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍能够降低血脂、改善脂肪肝，还能够通过多种机制起到心血管保护作用。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等。二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接的心血管保护作用。 一些大型临床研究表示，服用二甲双胍的2型糖尿病患者心血管事件风险显著减低，其机制可能与二甲双胍减低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯、改善脂肪肝患者肝脏脂肪变性的情况有关。因此我们每个肿瘤病人，除了日常服用辅酶q10保护心脏意外，只要没有严重的肾衰竭或者缺氧性疾病，都应该吃上二甲双胍，同时改善生活方式。 二甲双胍给肠道细菌带来正能量 世界微生态学会主席光冈知足教授曾说过：肠道病是“万病之源”；肠道菌群失调是罪魁祸首；一生健康，从“肠”计议。杜炜南博士也告诉我们，好的肠道菌群就像是肥沃的土壤，通过它的滋养，可以让健康之树长得枝繁叶茂。而坏的肠道菌群就像是布满垃圾和有毒物质的贫瘠河道，会让树变得叶黄枝瘦，在人就表现为罹患很多疾病。 比如，肥胖、糖尿病、内毒素血症、代谢综合征、哮喘、、心血管疾病、高血压、腹泻、便秘、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、非酒精性肝硬化、，甚至癌症，竟然都可能跟肠道菌群失调有关？ 比如，过敏、慢性疲劳综合征、帕金森氏病、自身免疫性疾病、骨质疏松、焦虑症、抑郁症、高胆固醇血症、偏头痛等等，同样也跟肠道菌群的失调有很大的关系。 再比如，最新的研究显示一旦肠道菌群出问题，那么造血功能也会随之出现问题。 对我们肿瘤病人而言，肠道菌群更加重要：在放化疗、靶向药、免疫抑制剂的治疗中，失衡的肠道菌群跟以上治疗反应的严重程度是成正比的；免疫应答提高，耐药时间延长，也与肠道菌群有关；肠道细菌失调还会导致癌症的情况，这以大肠癌最为普遍……。 厉害了，我的肠道菌群！同样厉害的是二甲双胍！ 研究证实，二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例，使其向有利于健康的方向转变。为肠道有益菌提供优势生存环境，从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时，机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。该研究也很好解释了二甲双胍的胃肠道副作用如胃胀气可能是治疗后机体肠道中存在较多的大肠杆菌所引起的。 研究还发现，服用二甲双胍的糖尿病患者具有较高相对丰度的艾克曼菌（一种人类肠道粘蛋白降解细菌）、多种与短链脂肪酸（SCFA）产生相关的肠道微生物，以及普氏菌的一个OUT。法国Zitvogel教授的实验室则发现肠道内艾克曼菌比较多的肿瘤病人，对PD1免疫治疗的反应更好。 艾克曼菌，我们梦寐以求的艾克曼菌！原来是可以通过二甲双胍来增加的啊！ 二甲双胍联合抗肿瘤药物的临床试验 2017年1月，发表在Cancer Immunology Research杂志上题为“Efficacy of PD-1 Blockade Is Potentiated by Metformin-Induced Reduction of Tumor Hypoxia”的研究中，来自匹兹堡大学的科学家们发现，二甲双胍能够改善免疫疗法；二甲双胍还可通过其它途径影响癌症免疫疗法。该研究发现，二甲双胍能够通过使耗竭CD8+ T淋巴细胞恢复活力调节抗肿瘤免疫力。 BMS公司的nivolumab已被批准用于前文中介绍的多种癌症类型。 2017年美国西北大学联合制药巨头BMS以及NCI已经发起了一项临床试验，联合PD-1抗体nivolumab与盐酸二甲双胍治疗手术无法切除的III-IV期非小细胞肺癌患者。该试验的发起者们相信，二甲双胍具有免疫调节属性，意味着它有望使癌症免疫疗法更好地发挥作用。 2018年ASCO会议报道多项二甲双胍联合抗肿瘤药物的临床试验结果。 （1）二甲双胍为靶向药增效并延长耐药期 一项双盲、随机、安慰剂对照研究的2期临床试验，纳入116名EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者。 排除有糖尿病史，或入组前服用过二甲双胍的病人 二甲双胍联合EGFR-TKI组：49名患者，二甲双胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼，标准剂量。安慰剂联合EGFR-TKI组：47名患者，EGFR-TKI同上。 随访时间为12.9个月，临床结果表明EGFR-TKI联合二甲双胍显著增强了疗效。单独使用EGFR-TKI的ORR为54.3%，二甲双胍联合EGFR-TKI的ORR为71%；中位无疾病进展生存期显著延长（13.1个月对9.9个月）；中位总生存期显著延长（31.7个月对17.5个月）；疾病控制率(DCR)、部分缓解率(PR)、完全缓解率(CR)等无统计学差异； 补充：日本学者的研究发现二甲双胍与阿昔替尼联用可以发挥协同作用，提示对于靶向治疗失败的患者使用二甲双胍和阿昔替尼治疗可使患者生存获益。  （2）二甲双胍联合pd1疗效显著 一项发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的回顾性研究，再一次为二甲双胍打了call。这是一项纳入55名晚期恶性黑色素瘤并接受PD-1抗体（K药、O药等）治疗的回顾性分析。 A组只有1人合并糖尿病，该患者降糖药未选择二甲双胍；B组有17人合并糖尿病，因此使用了二甲双胍，其他一些患者之所以使用二甲双胍是因为“据说二甲双胍可以抗癌”，以及为了治疗激素导致的高血糖。 两组在接受PD-1抗体免疫治疗后的疗效，有很大的区别。B组的有效率更高，68.2%对比54.5%。B组的控制率也更高，77.3%对比60.6%。B组的无疾病进展生存时间更长，19.8个月对比5个月，相差近4倍。B组的总生存时间也更长，46.7个月对比28个月。生存上的优势，随着时间的推移，两组的差距不断拉大。1年时，B组和A组的生存率，分别88.2%和67.7%；2年时，B组和A组的生存率，分别73.3%和62.0%；3年时，B组和A组的生存率，分别73.3%和20.7%；——一开始，两组的生存率之差十几个百分点；到了第三年，两组的生存率差了3.5倍！ (3）二甲双胍可以逆转肺纤维化 原理是，二甲双胍可以激活AMPK酶，这种酶是一种能够感知细胞内能量状态并调控新陈代谢的酶。特发性肺纤维化患者的AMPK酶活性较低，服用二甲双胍激活它的活性后，肌成纤维细胞会自主抵抗肺部纤维化过程，从而延缓和降低肺纤维化。 （4）二甲双胍的抗癌机制 近年来多项研究显示二甲双胍具有一定的 抗癌作用 ，使这个成名已久的经典糖尿病药物华丽变身。二甲双胍可以通过多种机制影响抑癌基因LBK1，从而增加AMPK信号通路表达，达到抗肿瘤的作用。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。 笔者是肾癌病人，搜集的大量资料显示，肾癌辅助二甲双胍治疗前途远大，可惜还没有见到临床资料，也许是因为肾癌是小癌种，很少有人关注，只好借鉴其他癌肿使用二甲双胍了； 二甲双胍的服用方法 二甲双胍的剂量（说明书为标准） 没有糖尿病的肿瘤病人改怎么服用二甲双胍 二甲双胍不伤肝肾相反还有护肾作用； 血糖正常的肿瘤病人服用二甲双胍不会导致血糖降低； 二甲双胍心有保护血管的作用； 二甲双胍给肠道细菌带来正能量 二甲双胍联合抗肿瘤药物的临床试验或动物试验或个例提示：延缓靶向药耐药、增效PD-1、逆转肺纤维化、正常浓度就可以发挥作用、具备抗癌机制、国内外肿瘤病人都有服用二甲双胍预防复发的案例。 |
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