晶癖对剂型性能的影响|写意报告

晶癖（Crystal Habit）

晶癖是特定晶体在常规外界条件下，在自发生长过程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性。

晶型与晶癖

晶型是晶体内部分子排列，以熔化热值表示；晶癖是晶体的外部描述，以三维尺寸和表面形态表示。

同一晶型可以具有不同的晶癖；

晶癖相同可以具有完全不同的晶型；

结晶条件可以同时改变晶型和晶癖。

晶体的生长

一向延伸——针状结晶

二向延展——片状结晶

三向等长——粒状结晶

影响晶癖的因素

1

过饱和度

· 与溶解、结晶药物的溶剂性质有关。

· 溶液越浓, 越易产生细长结晶。

2

冷却速度和搅拌程度

冷却速度影响母液的不饱和度

快速冷却常产生针状结晶

搅拌程度影响晶核固液界面的饱和度

静态溶液易得大块板状结晶搅

拌溶液易得长条状结晶

3

潜溶剂和结晶溶剂性质

相互作用

亲和力大，晶体细小且对称

亲和力小，晶体生长快，较大

结晶溶剂温度

低温晶体不规则；高温晶体理想

4

杂质的存在

溶质、溶液中离子、聚合物等

吸附在晶格表面，干扰晶体规则、重复排列的结构

非晶格缺陷导致晶型变化

晶癖对剂型性能的影响

1

生产过程

压片过程的可压性；

下料过程的流动性；

填充过程的充填性；

干燥过程的干燥效率；

研磨过程的粉碎效率

2

制剂特性

口服固体制剂的溶出度；

口服制剂的生物利用度；

混悬剂的沉降性；

混悬剂的再分散性；

吸入制剂的空气动力学特性

晶癖对片剂加工性能的影响

1

晶癖的可压性

直压工艺

晶体的匀称性是必要前提

板状结晶不利于压片，易裂片

弹性回复高

长杆状晶体的压缩物硬度很低

斜方晶可压性佳，不易顶裂

2

晶癖的流动性

· 长针状结晶流动性差

· 树状晶体不易滑动

· 等轴晶体流动性佳

· 长宽比小于5，流动性佳

晶癖对混悬剂性能的影响

晶癖对混悬剂性能的影响比对其他剂型更明显：

· 有足够的空间和时间发生改变

· 晶体的生长能导致混悬剂在储存期内物理不稳定

形状系数

输入文字

高形状系数——高沉降体积，易再分散。

· 口服混悬液

虽然某些不等轴晶体Zeta电位高，但易引起自身絮凝，形成类似于脚手架的多孔结构不规则形状的晶体易形成团块且不易再分散

· 混悬型注射剂

晶癖对混悬型注射液的通针性有很大影响。同样大小的针状结晶远比板状结晶通针性差。

· 混悬型气雾剂

晶癖对药物溶出度的影响

在不改变晶型的情况下，调整晶体的表面形态是增加药物溶出度的一种手段。

· 晶面的大小、数量决定了药物溶解速度

· 药物晶体表面的官能团与溶剂的相互作用

！湿润性

案例分析

选择性环氧酶(COX-2)抑制剂

治疗风湿性关节炎，疼痛 

难溶性药物，在生理条件下溶解度不受pH影响 

BCSⅡ，药物吸收受溶解速率限制 

CELEBREX oral capsules contain either 50mg,100mg,200mg or 400mg of celecoxib,together with inactive ingredients 

including：croscarmellose sodium,edible inks,gelatin,lactose monohydrate.magnesium stearate.povidone and sodium lauryl sulfate.

典型晶癖

1

针状结晶

粉碎前

粉碎后

2

板状结晶

粉碎前

粉碎后

不同晶癖塞来昔布的表征

晶癖的改变没有改变晶型。

晶癖对溶出度的影响

1

原料

2

制剂

晶癖的改变导致溶解速率的变化。

晶癖对物理性能的影响

1

流动性

2

湿润性

水和pH12 PBS接触角（6.9Mpa下压制60s）

晶体晶面

010晶面中有-SO2NH2-暴露在表面，使其更亲水；

001晶面中苯甲基和三氟甲基暴露在表面，使其更疏水；

板状结晶中001晶面的比例高于针状结晶。

片剂的剂量较大，辅料用量少，API的性质对片剂成型影响较大

Ⅰ：单斜晶系，八面体，热力学稳定。对片剂成型不利，易顶裂

Ⅱ：斜方晶系，针状，易转变成Ⅰ 。对片剂成型有利，可压性较佳

研磨对Ⅰ型表面性质的影响

沿着结合力最弱的晶面使粒径减小，色散自由能增大；

研磨的物料，随着粒径减小，呈现酸的特性（吸电子）；

粉碎使得粒径减小，有更多的疏水性表面；

混悬剂的稳定性会受表面性质改变的影响。

总结

1

晶体形态对固体是一个很重要的属性。

2

晶癖微不足道，但对药物的填充性、可压性、流动性、沉降性、溶出度、甚至体内药动学行为产生影响。

3

若在能够改变制剂物理稳定性的不同晶癖中存在多晶型，那么仅仅选择一个稳定的晶型也许不能解决物理稳定性的问题。

4

在储存过程中可能伴随着晶癖的改变，从而改变制剂的性能。

5

关注晶癖有助于维持原料的特性，确保制剂批间性能稳定。

本文根据栾瀚森博士在同写意第44期论坛上的报告“晶癖对剂型性能的影响”整理。

栾瀚森博士

在药物制剂国家工程研究中心从事可生物降解药用辅料、长效注射给药系统以及新型缓控释制剂的研究和开发工作。负责完成了注射用聚丙交酯乙交酯（PLGA）和多个注射用微球和可生物降解植入剂的研究开发工作。 

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