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文丨李仁涛 来源丨医学界肿瘤频道 本周提要
01 日本研究：年龄不是肝癌切除术禁忌证 年龄对HCC肝切除术后生存率的影响尚未得到充分研究。近期日本的一项全国性调查研究结果显示，老年患者的OS率明显低于年轻和中年患者。但在HCC及肝脏相关原因导致的死亡中，年龄并不是其重要影响因素！作者认为，年龄不应是HCC肝切除的禁忌证。  图1：研究发表在Annals of Surgery 随着不断增加的预期寿命，对高龄人群恶性肿瘤进行干预管理逐渐变成了一项全球性问题。高龄HCC患者的治疗方式仍存在争议，年龄对肝切除术后患者预后影响尚未证实，因此近期日本的一项全国性调查纳入12587例HCC根治性肝切除术后患者，按年龄分组[40-59岁（n=2991）、60-74岁（n=7576）、75岁以上（n=2020）]，比较不同组别患者的临床病理特征、RFS、OS以及死因特异性生存率。 术前肝功能检查显示75岁以上组凝血酶原活性及血小板计数均高于另两组。75岁以上组中乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原阳性者少于另两组。75岁以上组中肝硬化比例小于年轻两组，肿瘤直径大于年轻两组。不同年龄组患者临床病理特征如图2。  图2：不同年龄组患者临床病理特征 5年RFS率在40-59岁组、60-74岁组、大于75岁组分别为45.7%、38.2%、35.5%，年轻组与高龄组之间无显著差异如下图3A。5年OS率在三组之间分别为68.8%、63.2%、59.5%，年轻组显著高于高龄组，如图3B。  图3：RFS、OS在不同年龄组之间的比较 亚组分析显示，在肿瘤≥3cm以及出现门脉/肝静脉侵犯的人群中，75岁以上组复发风险显著低于40-59岁组，如图4。  图4：不同年龄在亚组中的复发风险比 作者定义HCC相关死亡包括HCC本身死亡和（或）HCC在腹腔内破裂。肝脏相关死亡包括肝功能衰竭、消化道出血、食管和（或）胃静脉曲张破裂和手术死亡。其他死因为上述情况以外的任何情况。 如图5所示，上方曲线代表HCC或肝脏相关死亡原因的累积OS率，下方曲线代表其他死因的累积死亡率。不同年龄组的存活率在其他死亡原因中具有显著差异，而在HCC及肝脏相关死亡原因中未见明显差异！  图5：死亡原因特异性的累积生存率 死因特异性亚分布风险比如图6，我们可以看出60岁的时候，三种死因的死亡风险比一致，但随着年龄增加，其他原因死亡的风险显著增加，而HCC、肝脏原因相关死亡风险无显著变化！  图6：死因特异性亚分布风险比（95%可信区间） 通过上述数据结果不难看出，肝切除术后老年患者RFS率与年轻者接近，虽然OS率显著小于两年轻组，但值得注意的是，在HCC及肝脏相关原因导致的死亡中，年龄并不是其重要影响因素！因此该研究作者得出结论认为年龄不应是HCC肝切除的禁忌证，但存在术前合并症的老年患者的手术选择应进行严格把关！ 02 胆道恶性肿瘤辅助治疗， ASCO最新指南推荐及循证医学证据 ASCO近期发布了可切除胆道癌辅助治疗的临床指南。ASCO召集专家小组，回顾了关于可切除胆管癌辅助治疗的文献，纳入的循证医学证据包括3项III期随机对照临床试验，1项II期临床试验以及16项回顾性研究。  图7：指南发表在JCO杂志 ■ 建议1：可切除胆道癌（肝内胆管癌、围肝门及远端胆管癌、胆囊癌）患者应予以时长6个月的卡培他滨化学治疗。 注：根据BILCAP试验，卡培他滨给药剂量为1250mg/m2，每日两次，治疗第1天至第14天，每3周为一周期，共24周（8周期）。具体剂量的实施可根据临床实际决定。 建议1的临床证据来源中，III期随机对照临床试验的试验设计及生存情况如图8所示。  图8：III期随机对照临床试验的试验设计及生存情况 2017年的BILCAP研究共纳入447名患者，对比卡培他滨单药与临床观察对无复发生存（RFS）及总生存（OS）的影响，其中肝内胆管癌（19%）、肝门部胆管癌（29%）、侵犯肌层的胆囊癌（18%）以及远端胆管癌 （35%）。治疗组和对照组中淋巴结阳性比为分别为45%和48%。R1切除率在治疗组和对照组中均为38%。调整淋巴结、肿瘤分级及性别的影响后，辅助卡培他滨可降低死亡风险（HR 0.71; 95% CI 0.55-0.92; P<0.01）。 2017年的PRODIGE 12试验比较GEMOX（吉西他滨联合奥沙利铂）与临床观察对RFS及生活质量的影响。该研究纳入194名患者，其中例肝内胆管癌（46%）、围肝门胆管癌（8%）、远端胆管癌（27%）以及胆囊癌（20%）。治疗组与观察组淋巴结阳性比分别为63%及64%，R0切除率分别为86%及88%。GEMOX与临床观察相比在RFS （HR 0.88; 95% CI 0.62-1.25; P=0.48）及健康相关生活质量评分12月（70.8 v 83.3, P=0.18）、24月（75.0 v 83.3，P=0.50）均无明显差异。 2018年日本一项随机对照试验对比吉西他滨单药与临床观察对预后影响。该研究共纳入225名患者，其中45%为肝门胆管癌，55%为远端胆管癌。治疗组与观察组淋巴结阳性比分别为64%及67%，R0切除率分别为91%及87%。两组比较后发现RFS（HR 0.93; 95% CI 0.66-1.32;P=0.693）及OS（HR：1.01; 95% CI：0.70-1.45; P =0.964）均无显著差异。 ■ 建议2：肝外胆管癌或胆囊癌患者，若为R1切除，可接受放化疗。 注：考虑放射治疗对患者的潜在危害和益处后，可与患者共享决策。专家小组建议，在SWOG0809前瞻性单臂放化疗试验中，45Gy照射局部淋巴，54至59.4Gy照射肿瘤床。目前尚无证据支持最佳放疗剂量。 基于目前的循证医学证据，ASCO给出了如上述两条建议，未来关于胆道癌术后辅助治疗的临床试验还有待我们进一步完善，我国作为胆道癌相对高发的国家具有较大研究优势。 03 胰腺癌辅助治疗，单药还是联合化疗？ 听听不同专家观点！ 关于胰腺癌辅助治疗的问题，在最新发表在Lancet Oncology的一篇文章上，来自比利时布鲁塞尔以及法国南锡的两位肿瘤界学者作为两种不同观点的代表，为我们奉上了精彩的循证医学证据及治疗思路。  图9：研究发表在Lancet Oncology ■ 正方观点：支持联合辅助化疗 支持联合化疗一方认为，单药化疗效果令人失望，71%-78%的患者在两年内复发。 CONKO-001试验发表后，6个周期的单药吉西他滨一直是胰腺癌根治性切除术后的标准辅助治疗。在该研究中，采用吉西他滨单药化疗的患者较观察组5年OS率增加1倍（20.7% vs 10.4%）。此外，ESPAC-3试验对比氟尿嘧啶+叶酸与吉西他滨单药，5年OS率分别为15.9%和17.5% 。日本的JASPAC 01试验中，亚洲人群使用S-1与吉西他滨的5年OS率分别为44.1% 和24.4%，但是否适用于非亚洲人群还未知。 真正改变临床实践的是ESPAC-4试验。该研究共纳入722名患者，对比吉西他滨+卡培他滨与单药吉西他滨。中位随访43.2个月发现，联合用药显著改善OS（28个月 vs 25.5个月），且两组生活质量无显著差异。基于该研究结果，2017年开始ASCO和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议该双药联合辅助化疗方案。 此外，PRODIGE 24 试验对比改良FOLFIRINOX与单药吉西他滨辅助化疗，入组493名患者，中位随访33.6个月。结果显示，联合组和单药组中位RFS分别为21.6个月和12.8个月，中位OS分别为54.4个月和35个月。这也是迄今为止胰腺癌辅助化疗最佳证据！ 因此对于合适的患者，联合化疗尤其是mFOLFIRINOX方案，应作为标准治疗！ ■ 反方观点：支持单药辅助化疗 单药氟尿嘧啶或吉西他滨的辅助化疗将胰腺癌根治术后中位OS由15-20个月提高到23个月。JASPAC 01试验S-1单药组中位生存期46.5个月，显著高于吉西他滨组25.5个月。 近期PRODIGE 24 试验对比mFOLFIRINOX与吉西他滨单药，显示出了多药联合巨大的生存获益。但我们要看到的是，PRODIGE 24试验的入组标准是严格限制的：80岁以下、无心脏病史、无严重合并症、无炎性肠病、无术后胃肠功能紊乱、术后恢复良好。而对于那些不满足上述条件的患者是否能应用联合用药呢？ 同时我们看到，mFOLFIRINOX组出现3-4级腹泻的患者比例非常高，乏力、呕吐、黏膜炎也是导致化疗减量、停止的原因。 因此，临床医生需只有严格筛选后才能应用多药联合辅助化疗，而对于那些不适合接受联合用药的患者，S-1无论从安全性或是有效性的角度来说，都是一个非常好的选择。 此外，吉西他滨单药治疗显示出良好的适应性和耐受性，与单独手术相比，有10年的生存获益。长期的生存获益可能原因是复发后可以继续选择其他化疗药物。 无论是单药还是多药联合，暂不能一概而论，对于高选择性患者可以尝试多药联合，而其他患者尽可能应用单药辅助化疗。今后的研究方向重点可能在胰腺癌的分子分层，根据不同分层采用相应的治疗方案，有助于个体化决策。 04 中国多中心回顾性分析： 腹腔镜胰十二指肠切除术安全、可行 腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）在世界范围内的应用日益增多，但目前仍然缺乏广泛、详细、系统、多中心的分析。华中科技大学同济医学院附属同济医院等我国16家胰腺中心共同回顾了1029例LPD患者的临床资料，认为LPD在技术上是安全可行的，具有可接受的并发症和死亡率。但尽管如此，过长时间的学习曲线、低容量的医院和缺乏手术经验仍可导致术后并发症及死亡率的升高。  图10：研究发表在Annals of Surgery LPD术目前仍是最具挑战的术式之一，过去十年发展迅速，但仍存在诸多争议。LPD优势在于术中失血少，术后住院时间短，更容易达到R0切除，淋巴结清扫彻底。但术后出血、胰漏等并发症及30天死亡率较开腹手术则更高。目前缺乏大规模多中心的关于LPD术后并发症的细节探讨以及术者经验、手术量对术后转归的影响。 近期一篇发表在Annals of Surgery上的研究，回顾分析了全国16家胰腺中心自2010-2016年以来共计1029例连续LPD的数据。其中每家中心LPD贡献量均≥20例。高容量中心定义为年PD量>60例，主刀医师过去3年PD量>100例。采用累积和（CUSUM）和风险调整累计和 （RA-CUSUM）方法对LPD的学习曲线进行评估，以手术时长（OT）来直观反映学习曲线。 如图11，一些关键数据显示：
近年来的变化趋势如图11显示：
 图11：1029例LPD的临床、病理特征 研究者在13个中心完成学习曲线的评估，其中每位主刀医师完成>30例LPD。通过特殊的统计学方法，绘制平均手术时长累计和的曲线图，发现学习曲线的两个峰值分别为40例及104例。同时将手术学习曲线分为三个阶段，如图12。 图12：多中心学习曲线，手术时长累积和 3个阶段的患者术前大部分特征无明显差异。然而，随着外科医生经验的积累，一些关键的围手术期结果发生了变化。
丰富的微创手术经验和外科医生的年LPD量与手术失败的风险显著降低有关，而开腹胰十二指肠切除术经验则与此无关，如图13。 图13：术者手术经验对手术失败风险的影响 只有外科医生的微创手术经验（>500例）与显著降低30天死亡率和临床相关胰漏有关，如图14。 图14：术者经验对术后并发症的影响 研究者最终认为，这项大规模、多机构的研究表明LPD是安全可行的，但同时也强调，初始学习曲线、低容量医院和缺乏手术经验与术后较高的并发症和死亡率相关。 参考文献 [1]Wang, M., et al., Practice Patterns and Perioperative Outcomes of Laparoscopic Pancreaticoduodenectomy in China: A Retrospective Multicenter Analysis of 1029 Patients. Ann Surg, 2019. [2]Shroff, R.T., et al., Adjuvant Therapy for Resected Biliary Tract Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2019. [3]Conroy, T. and J.L. Van Laethem, Combination or single-agent chemotherapy as adjuvant treatment for pancreatic cancer? Lancet Oncol, 2019. 20(3): p. 336-337. [4]Kaibori, M., et al., Impact of Advanced Age on Survival in Patients Undergoing Resection of Hepatocellular Carcinoma: Report of a Japanese Nationwide Survey. Ann Surg, 2019. 269(4): p. 692-699. |
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