全球糖尿病领域泰斗都青睐的创新药，到底有多牛？

近期，国际顶级医学期刊《柳叶刀》刊发了一篇关于糖尿病领域的论文，一种全球GKA领域最新药物率先进入II期临床阶段，引发了全世界的关注。那么，手握世界首创糖尿病创新药的公司是如何打破全球原创First in Class梯队格局并脱颖而出的呢？

编者按

2018年5月4日，国际顶级医学期刊《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》刊发了一篇糖尿病领域最新药物葡萄糖激酶活性调节剂（GKA）的论文，引发了全世界的关注，甚至吸引了全球糖尿病领域泰斗Ralph A DeFronzo教授的目光，主动要求合作。

原来，这是一篇讲述“Dorzagliatin单药治疗在中国2型糖尿病患者中的应用”的论文，dorzagliatin是全球GKA领域成功完成II期临床研究且第一个进入III期研究的GKA。

同时这也是《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》创刊以来首次发表来自中国的关于2型糖尿病原创新药的临床研究成果。而研发dorzagliatin的公司正是一家来自中国的生物创新公司——华领医药。

陈力教授专访

随着科学技术的发展，越来越多的新技术、新概念、颠覆原有治疗理念的生物技术公司不断涌现，并凭借其产品的惊艳的治疗效果，为患者带来福音，缔造了一个又一个市场神话，比如：

1980年10月14日，仅成立4年的基因泰克凭借率先制造出生长激素抑制剂、利用细菌合成人胰岛素等成果获得资本热烈追捧，成功上市；

2014年，吉利德凭借丙肝新药Sovaldi 94%治愈率，100亿美元销售额，跻身全球TOP10的顶级制药企业行列。

First in Class（同类第一），Best in Disease（疾病领域最佳）。生物科技公司的竞赛素来以“高投入、高风险、高回报”著称，那么，手握全球首创糖尿病创新药的华领医药又是如何脱颖而出的呢？2019年1月29日，医学界专访华领医药CEO陈力博士，为大家一探究竟。

01

“大糖”帝国

糖尿病三大属性造成刚性需求

2010年，杨文英教授的一篇发表在《新英格兰医学杂志》上的中国2型糖尿病流行学调查论文显示，中国有9240万2型糖尿病患者，还有1.48亿成年人处于糖尿病前期。这篇重磅论文引发了国际轰动，美国媒体称“中国成为大糖帝国”。

“一夜之间，中国糖尿病患者人数翻了近3倍，跃居全球之首。”陈力谈起这篇论文时印象非常深刻，这也成为他日后选择糖尿病领域研发创新药的重要原因。

截至目前，中国有1.2亿糖尿病患者，约占全球1/3，而糖尿病具有的三大属性又加剧了严峻的形势：高发慢性病、病情不可逆（胰岛素抵抗升级）和后期并发症高发。

进

 与疾病形势并行的是药物研发的进程：

1923年，胰岛素成功量产；

1929年，二甲双胍诞生；

二战期间，磺脲类药物问世；

……

这些治疗手段机理不一，但都只能解决一些局部问题，糖尿病仍然是一个以进展性胰岛功能退变为核心的全身系统性疾病。

“到现在为止，没有药物可以完全阻止糖尿病的进展。如果我们想在糖尿病领域有所作为，我们必须开发新一代产品。第一代，谁吃都可以；第二代患者根据自身情况分类服用；第三代怎么办？”陈力向“医学界”表示，“第三代就必须解决人体血糖调控的系统问题。”

为此，华领医药提出了“修复传感器”的概念。这个概念与最近大热的PD-1肿瘤免疫检查点疗法很类似，即通过修复免疫细胞对于肿瘤细胞的检查能力，让人体自身的免疫系统来扑杀肿瘤。

02

恒糖器GKA

开辟新型糖尿病药物研发新思路

人体血糖调控是一个高度智能化过程，受到多种酶、激素和神经的调节。正常生理情况下，人体的血糖波动被精准地控制在4-7mmol/L非常狭窄的范围，整个过程中关键的调控中心就是“传感器”——葡萄糖激酶（GK ）。

▋ 修复传感器，恢复血糖调节生理功能

陈力博士举了个例子来更形象地解释说明：“葡萄糖激酶的作用，相当于空调系统的传感器。”

传感器就是房间里面的温度控制板，温度高了，启动制冷；温度低了，启动加热，让温度处在正常控制范围内。

“整个的研究过程中间，我们过去开发大量药物都是在运营系统上，比如说把空调机修的更好一点，或是把鼓风机功率加大，或是把加热器的功率加大，但如果你把传感器修复了，就有可能恢复人体正常的对于糖的生理调节机能，比原先的靠单一靶点作用效果更好。”陈力向“医学界”解释道。

葡萄糖激酶分布在胰腺、肠道和肝脏等控糖器官，在血糖稳态调控中起着核心作用：在胰岛和肠道内感知血糖水平的变化而调控胰岛素、胰高糖素和肠泌素的分泌；在肝脏，调控肝糖摄取和肝糖原的合成，使人体血糖控制在正常生理范围4～7mM之间。

2型糖尿病患者的葡萄糖激酶表达仅有正常人的20%-40%，且胰岛素分泌时间晚于正常人，“传感器”受损失灵，造成控糖器官对血糖变化不敏感，进一步加重胰岛素抵抗，从而形成高血糖，是糖尿病高发、病程不可逆、并发症多发的主要因素之一。

葡萄糖激酶活性调节剂（GKA）Dorzagliatin通过调节葡萄糖激酶，修复2型糖尿病患者退变的葡萄糖“传感器”功能，重塑人体血糖稳态平衡而起效，成为“恒糖器”。

“药物除了改善胰岛素分泌时相，还可以提升肝脏GK表达量，使之恢复到正常人的70%-80%，可以让肝脏更好地吸收葡萄糖，把它转化成肝糖原，降低了肝脏的胰岛素抵抗，同时提前提升胰岛素早相分泌的能力。这些因素合力形成了对于2型糖尿病病根的治疗。”陈力表示。

目前，该药物在I期和II期临床试验中已被证实具有可靠的安全性和明确的治疗效果，在业内看来是治疗2型糖尿病核心病因的崭新手段，为控制糖尿病病程进展带来了新希望。

03

二期数据出色

登顶柳叶刀内分泌子刊

2018年5月4日，Dorzagliatin的II期临床研究结果一举登上国际顶级医学期刊《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》，引发全世界关注。

研究发表后，全球糖尿病领域泰斗、前美国糖尿病学会(ADA)主席、曾提出著名“八重奏”的美国专家Ralph A.DeFronzo主动联系到陈力博士，希望一起做更多dorzagliatin的研究。2019年2月11日，DeFronzo教授欣然接受华领医药聘请，成为其全球高级科学顾问。

Defronzo教授

Defronzo教授是第68界Banting科学成就奖获得者，同时他也是享誉全球的德克萨斯糖尿病研究所的著名糖尿病学者、前美国糖尿病学会主席。

注：Banting科学成就奖是美国糖尿病学会（ADA）的最高科学奖项，是以糖尿病胰岛素治疗发现者之一，曾获得诺贝尔奖的科学家FrederickBanting而命名。历年的Banting奖授予在糖尿病发病机制研究、临床治疗和/或预防领域长期做出巨大贡献的学者。

▋ Dorzagliatin药效显著，安全性高

Dorzagliatin的II期临床试验由中华医学会糖尿病学分会现任主委朱大龙教授领导，在全国22家领先水平的临床中心开展，是由258名2型糖尿病患者参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、5剂量组平行研究。

研究分为安慰剂组、75mg一日一次（QD）组、100mg QD组、50mg每日两次（BID）组和75mg BID剂量组。在经过4周安慰剂导入期后，患者被随机分配至以上任意一组并进行持续12周的双盲治疗，并在治疗后进行为期1周的安全性随访。

Dorzagliatin为期12周的II期临床试验结果。

注：患者在基线时的糖化血红蛋白（HbA_1c）入选标准为7.5%-10.5%，治疗前的平均HbA_1c基线为8.37％。

数据表明，除了75mg QD组，其他组HbA_1c下降值显著，与安慰剂相比均具有统计学显著差异。与基线相比，空腹血糖、餐后血糖和HbA_1c水平都显示出明显的剂量依赖性降低，并且提示12周后的持续下降趋势，未观察到其他早期GKA药物最早在4周即观察到的药效反弹或失效。

其中，每日口服dorzagliatin 75mg BID组患者的HbA_1c平均降幅达1.12%，进一步的分组分析显示，此前未使用过降糖药的患者，接受dorzagliatin的治疗效果最好，HbA_1c下降最多可达1.21%。

这个研究还特别观察了dorzagliatin复合终点达标比例（复合终点定义为HbA_1c<7%, 无体重增加和无低血糖发生的患者比例），结果显示，75mg BID组中满足复合终点的患者比例达35%，结合其他一些降糖药的复合终点分析结果，该比例远高于其他口服降糖新药，且好于1.2mg利拉鲁肽、艾塞那肽等注射降糖药。

（数据来源：Diabetes,Obesity and Metabolism 14: 77-82, 2012 及Lancet DiabetesEndocrinol 2018）.

此外，dorzagliatin也显示出优异的耐受性和安全性，以及相当低的低血糖风险：

Dorzagliatin

• 研究过程中未观察到药物相关性严重不良事件(SAE)，无严重低血糖，总体不良事件(AE)发生率与安慰剂相似，无统计学差异；

• 低血糖发生率（5.4%）与FDA批准的低风险糖尿病治疗药物如DPP4抑制剂的低血糖发生率类似（2-6%）。

据悉，dorzagliatin的II期临床研究是第一个完全由中国临床研发团队在中国本土开展，在中国首发的创新药全球性临床研究，也是在主要疾病领域（非肿瘤类）内完成的第一个全球新1类原创新药II期临床研究。

▋ 一周内完成审稿团队100多个问题

《柳叶刀》作为国际权威期刊，对数据系统性、完整性、科学性的要求非常高。要想以首个成功完成II期临床研究的葡萄糖激酶活性调节剂代表药物登上《柳叶刀》，着实不易。

“你这个药跟别人的药为什么不一样，为什么人家失败了你成功，你的核心优势在什么地方？”陈力坦言，在提交论文后，及时有效地与审稿编辑沟通成为一大挑战。

据介绍，投稿之后，很快有6位审评员给出了审评报告，提出近100多个问题。而在一周之内，研究团队将问题悉数回答完毕，并且将论点论据以及相应的文献提供给对方。短短两三天内，论文就得到了接收，最终发表在了《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》。

“这次主笔当通讯作者，组织华领医药和临床研究中心的老师们来写这篇文章，也反映出华领医药的整体素质和我们研发团队的能力。”陈力表示。

由于华领医药在临床试验过程中高度重视质量的控制监管，组织了100多次的现场核查和30多次的稽查，保证了全国22家临床中心开展的临床试验全部按照高标准高质量完成，从而确保了数据的科学性，也因此成为如此快速圆满回复评审编辑的不二“秘诀”。

04

最后一公里

Dorzagliatin进入III期临床冲刺阶段

2017年5月14日，华领医药在南京召开了全球首创糖尿病治疗新药dorzagliatin临床III期启动会。该临床试验分为两项研究进行，分别纳入450余例及700余例2型糖尿病患者，进行dorzagliatin单药治疗研究，以及与二甲双胍联用研究。

从参与的临床中心数量以及入组患者数量来看，该临床试验已成为中国糖尿病领域有史以来最大规模的III期临床研究之一。

有了II期临床试验优异结果做铺垫，对于III期临床试验结果，陈力显得信心满满：“总体而言，口服糖尿病药物若成功完成II期，那么III期的成功率可以达到80%~90%。据我所知，目前整个研究进展和我们预期是非常接近的。”

据陈力透露，最终的研究结果有望在2019年年底公布。

陈力认为，对于任何一个疾病，在早中期阶段，如果没有牵涉到器官严重损伤，只是在功能上损伤，有可能逆转；而对于已经造成器官损伤的患者，那么可以控制，不让其继续发展。

“III期临床，我们会继续观察修复控糖功能的效果。对于有些早期的患者能够达到一定时间内不让疾病复发，这从科学上来讲是有这种可能的。”

随着国家医药政策监管趋严、创新药政策利好，临床价值成为重要导向，临床价值巨大的“dorzagliatin”们必将成为中国药品市场的主流。

与此同时，以华领医药为代表的中国生物创新企业也以黑马之姿迅速崛起，打破全球原创First in Class梯队格局，在全球医药舞台上成为一支不可忽视的新生力量。