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本文由易哲编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转载。 导 读 越来越多的证据表明，肠道微生物群可作为防治代谢性疾病的潜在靶标。在这项随机临床研究中，研究人员通过给予高脂血症的糖尿病患者两种药物：二甲双胍和专门配制的中药配方（AMC），评估肠道微生物群在改善高血糖和高脂血症中的作用。研究发现，二甲双胍和AMC都能显著减轻糖尿病患者的高血糖和高脂血症并改变肠道微生物群结构，这可能与两种药物改变Blautia spp.细菌丰度有关。AMC对肠道微生物群产生较大影响，能更好地改善胰岛素抵抗（HOMA-IR）和血浆甘油三酯水平，这与Faecalibacterium spp.细菌的富集有关。因此，二甲双胍和AMC可能通过调节肠道微生物群益生菌（如Blautia spp.和Faecalibacterium spp.）减轻糖尿病患者高脂血症。 论文ID 原名：Structural alteration of gut microbiota during the amelioration of human type 2 diabetes with hyperlipidemia by metformin and a traditional Chinese herbal formula: a multicenter, randomized, open label clinical trial 译名：二甲双胍和中药复方改变患者2型糖尿病合并高脂血症期间的肠道菌群结构：一项多中心、随机、开放临床试验 期刊：MBio IF：6.689 发表时间：2018年5月 通讯作者：仝小林，赵立平 作者单位：中医科学院广安门医院,上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室 试验设计 图 实验设计 试验结果 1、二甲双胍和AMC缓解高血糖和高脂血症 治疗12周后，二甲双胍和AMC均能显著改善空腹血糖（FBG），糖化血红蛋白（HbA1c），餐后2h血糖（PBG）和β细胞功能稳态（HOMA-β），降低总血浆中胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平；此外，AMC还能显著改善胰岛素抵抗（HOMA-IR）和降低甘油三酯水平（图1）。 图1. 二甲双胍和AMC均显著改善高脂血症T2DM患者的葡萄糖和脂质稳态。(a)空腹血糖(FBG)；(b) 糖化血红蛋白(HbA1c)；(c) 餐后2h血糖(PBG)；(d) 胰岛素抵抗(HOMA-IR)；(e) β细胞功能稳态(HOMA-β)；(f) 胆固醇；(g)甘油三酯；(H) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。 2、二甲双胍和AMC改变肠道微生物群结构 分别收集二甲双胍和AMC治疗T2DM患者前后的粪便样本，并对其肠道微生物群进行16S rRNA基因测序。肠道微生物群落的α多样性分析表明，二甲双胍能显著增加菌群Simpson指数，而AMC能显著降低菌群稀疏度和Chao1丰富度指数（图S3）。PCA和PCoA分析及其聚类分析结果表明，二甲双胍和AMC均能显著改变T2DM患者的肠道微生物群结构（图2）。 图S3. 二甲双胍和AMC对T2DM患者肠道菌群多样性的影响 (a) Shannon指数分析；(b) Simpson指数分析；(c) OTU稀疏度分析；(d) Chao1丰富度分析（* P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001）。 图2. 二甲双胍和AMCT2DM患者肠道微生物群结构的影响 (a) PCA分析得分图；(b) 根据PCA分析得分计算的距离进行聚类分析；(c) PCoA分析得分图；(d) 根据PCA分析得分计算的距离进行聚类分析（****P <0.0001；*P< 0.05）。 3、CAGs与机体葡萄糖和脂质平衡的改善有关 通过共富集网状分析寻找与二甲双胍和AMC功效相关的关键种系型，通过SparCC相关和置换多变量方差分析（PERMANOVA）将214个核心OTU（存在于20％样本中）聚类成24个共富集组（CAGs）。在共富集网络中显示了R>0.4的OTU的21个CAG（图3a）。 经二甲双胍治疗后，四个CAGs显著增加，三个CAGs显著减少（图3b）。在二甲双胍富集的4个CAG中，CAG21与HbA1c，CAG25与FBG、2h PBG和LDL-c表现出显著的负相关（图4a）。CAG21由10个OTU组成，包括来自Clostridium XIVa的2个OTUs，和分别来自Erysipelotrichaceae incertae sedis，Escherichia/Shigella，Lachnospiracea incertae sedis，Fusobacterium，Flavonifractor，Lachnospiraceae，Clostridium XVIII and IV的1个OTUs组成。CAG25 由来自Blautia的4个OTUs和来自Anaerostipes的1个OTU组成。在二甲双胍抑制的3个CAG中，CAG7和CAG8与缓解高血糖症显著相关，与HOMA-β显著负相关（图4a）。CAG7由来自Bacteroides 的3个OTUs和来自Parabacteroides的1个OTU组成；CAG8由来自Bacteroides的3个OTUs，来自Alistipes的2个OTU和分别来自Oscillibacter和un-Ruminococcaceae的1个OTU组成。因此，二甲双胍能显著富集CAG21和CAG25，并抑制CAG7和CAG8，这与高血糖和高脂血症的改善显著相关。 经AMC治疗后，六个CAG增加，五个CAG减少（图3b）。在AMC富集的六个CAG中，CAG5，CAG13，CAG24和CAG25与葡萄糖和脂质平衡的改善表现出显著的正相关（图4b）。CAG5与HOMA-IR呈负相关，包含来自Megamonas的2个OTUs。CAG13具有最高的相对丰度，与HbA1c，FBG，2h PBG，HOMA-IR和甘油三酯水平呈显著负相关，其中50%以上的OTUs来自Faecalibacterium，由来自Roseburia的2个OTUs和分别来自Faecalibacterium，Gemmiger，Coprococcus和un-Lachnospiraceae的1个OTU组成。CAG24与FBG，2h PBG，HOMA-IR和甘油三酯水平呈负相关，包含来自非Lachnospiraceae的2个OTUs和分别来自Ruminococcus 2和Lachnospiracea incertae sedis的1个OTU。CAG25与HOMA-IR和甘油三酯水平呈负相关，包含来自Blautia的4个OTUs和来自Anaerostipes的1个OTUs。因此，AMC显著富集CAG5，CAG13，CAG24和CAG25，与高血糖和高脂血症的改善显著相关。 图3 二甲双胍和AMC对共富集组的改变 (a) 共富集网络分析（每个圆圈代表一个OTU，具有相同颜色的圆圈来自相同的共富集组（CAG），圆圈大小表示每组中每个OTU的平均丰度）；(b) 二甲双胍和/或AMC改变的CAG的相对丰度。（***P< 0.001，**P< 0.01和*P< 0.05） 通过对比二甲双胍和AMC的关键CAG，发现两种药物共有的CAG，可能与减轻糖尿病有关，并在两种药物治疗组中均鉴定出由Blautia的OTU代表的CAG25。 图4 二甲双胍或AMC改变的关键CAG与葡萄糖和脂质体内平衡的改善的关联。(a) 与二甲双胍功效相关的关键CAG；(b) 与AMC功效相关的关键CAG。R值显示为热图。+P<0.05。每个CAG的代表性OTU的属的名称标记在右侧。 结 论 二甲双胍和AMC都能显著减轻糖尿病患者的高血糖和高脂血症，改变肠道微生物群结构及多样性，可能通过调节肠道微生物群益生菌（如Blautia spp.和Faecalibacterium spp.）减轻糖尿病患者高脂血症。 评 论 中医药具有调节肠道微生态平衡、改善机体正常功能的作用，可通过调节益生菌、抑制致病菌发挥“扶正祛邪”的作用。本研究中针对糖尿病患者高脂血症的临床中医药复方AMC可通过改变肠道微生物群结构及多样性，调节肠道微生物群益生菌，进而减轻糖尿病患者高脂血症。肠道菌群及其代谢与人类健康关系密切，探究中医药对肠道菌群的调节作用，有助于阐明中医药防治疾病的作用机制，为其临床应用提供科学依据。
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