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黄连素，又名小檗碱，用于治疗糖尿病已有多年，目前对其治疗机制与具体的降糖疗效与安全性仍在研究中。 一、小檗碱的来源与化学特性 小檗碱是植物季铵盐，属于异喹啉类生物碱组，集中在大多数植物的根、茎、干部位，如黄连、北美黄连、金印草根等。 小檗碱作为抗菌药已应用多年，临床上长期用于解热、解毒、抗肠道细菌感染。 现代药理研究发现它还有降血糖、调血脂等作用，因此被尝试用于糖尿病与高脂血症的治疗。 二、小檗碱的降糖机制 小檗碱通过多种途径起到降糖作用。 1、改善胰岛素敏感性 在2型糖尿病的小鼠模型中，小檗碱显示出比二甲双胍更好的降低空腹血糖且改善胰岛素敏感性的作用。 进一步用HepG2细胞证实其降糖作用类似于二甲双胍，而与曲格列酮不同。 2、促进胰岛素分泌 给予糖尿病大鼠小檗碱，发现小檗碱增强了葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用，增加肝细胞核因子4的mRNA的翻译和葡萄糖激酶活性。 然而，目前的研究结果仍不能充分解释小檗碱降低血糖的潜在作用机制。 大量药代动力学研究表明，小檗碱的生物利用度很低，口服吸收差，血药浓度低。 研究显示单次口服小檗碱400mg后，最大血浆浓度仅为0.4μg/L。 进一步的研究提示，小檗碱的降糖作用亦可能与其影响肠道激素分泌及改善肠道菌群结构等有关。 3、影响肠道激素分泌 小檗碱可调控肠道L细胞分泌GLP-1。不仅能促进GLP-1的释放，还能增加GLP-1的生物合成。 小檗碱还可以提高糖尿病大鼠体内的GLP-2水平，从而改善大鼠肠道渗透性及炎性反应状态。 4、调节肠道菌群 肠道菌群组成与肥胖和T2DM相关。 小檗碱能显著减少高脂饮食小鼠肠道中厚壁菌门及拟杆菌门，改善肠道屏障功能、抑制致病菌增长、阻止内毒素入血，从而改善肥胖与胰岛素抵抗。 三、小檗碱的临床降糖应用 小檗碱对人体糖代谢的大规模的RCT研究较少。 对36例初发T2DM患者，随机分配到小檗碱治疗组和二甲双胍治疗组3个月，发现小檗碱的降糖作用与二甲双胍类似。 小檗碱治疗组，糖化血红蛋白从9.5%降到7.5%，空腹血糖从10.6mmol/L降到6.9mmol/L，而且胰岛素抵抗指数得到显著改善。 此外，也有临床研究结果发现，小檗碱对糖尿病肾病有改善作用。 四、小檗碱的临床安全性 目前还不清楚小檗碱能否长期安全服用。 从既往的临床试验结果来看，小檗碱初步被证明是安全的。 只有在一小部分患者中，服用小檗碱可引起恶心、呕吐、便秘等不适。 建 议 对临床上有合并胰岛素抵抗或高脂血症的糖尿病友，可尝试应用小檗碱。 应进行大样本、多中心的前瞻性临床研究，进一步明确小檗碱的降糖疗效与安全性。 |
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