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随着乙型肝炎疫苗全民接种、血液制品管理规范化和抗病毒药物的发展，我国乙型、丙型肝炎等病毒感染性肝病已得到有效控制。作为非病毒性肝病的重要成员一自身免疫性肝病的诊治成为肝病领域的突出问题之一。 自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是一组由异常自身免疫介导的肝胆炎症性损伤，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)和IgG4 相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC) 等。此外，这些疾病中任意两者同时出现时称为重叠综合征，以AIH-PBC重叠综合征最为多见。 自身免疫性肝病诊治研究的重要之处在于早期诊断和治疗可显著改善患者预后及其生活质量，对降低我国疾病负担、改善人民健康具有重要的现实意义和社会影响。遗传易感个体在环境等因素的诱发下发病。但自身免疫性肝病的各种疾病在自身免疫的攻击对象、免疫应答类型和临床表现等方面均有各自的特点。 AIH以自身免疫细胞攻击肝细胞为主，血清自身抗体阳性、转氨酶和免疫球蛋白G水平升高为其特点，肝组织学上以中度、重度界面性肝炎为主要特点。由于AIH缺乏特异性临床表现和生化指标，其临床诊断仍存在一定困难。国际自身免疫性肝炎工作组(International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)分别于1993年和1999年制定并更新了AIH的描述性诊断标准和诊断积分系统。2008 年IAIHG提出了AIH的简化诊断标准，其初衷是制定一种更适合日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的传统诊断积分系统。此外，由于AIH发病特点(慢性、急性)、病程(早期、进展期)、发病人群(儿童、老年)和伴发疾病(重叠综合征、合并病毒性肝炎、脂肪性肝病)等方面的不同，可表现出很大的异质性，给临床诊治带来许多问题。2015 年，欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)更新了关于自身免疫性肝炎的临床实践指南。 PBC主要影响小叶间胆管，以非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管炎和血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)阳性为特点。2015 年，国际学术界建议将病名从“原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)”更改为“原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)”，以便准确地反映疾病特点，有利于缓解患者的精神负担。同时，仍保留PBC这一缩写以保持连贯性。该倡议一经提出就获得广泛支持，最新发表的相关论文均以原发性胆汁性胆管炎为疾病名。AMA阴性PBC患者的诊断可参考特异性抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)荧光类型(核点型或核周型)或酶联免疫吸附试验(ELISA)检测结果(抗sp100和抗gp210抗体)阳性，但这种情况更需与其他胆汁淤积性肝病进行鉴别诊断。仅AMA阳性不足以诊断PBC，建议每年接受血清生化检查。这类患者接受肝活检术也不失为一个可行的选择，部分患者存在胆管炎表现，有助于明确诊断和及早治疗。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid， UDCA)仍是目前最主要的治疗药物。对UDCA应答不佳和肝硬化表现是PBC出现并发症的最主要危险因素。早诊早治仍是PBC处理的关键所在。近年来，已引入肝瞬时弹性测定和连续性危险系数评分系统(GLOBE 和UK-PBC积分)对PBC患者特别是进展期患者进行评估，可能有助于对这些患者进一步分层管理。奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)对UDCA应答不佳的PBC患者有一定疗效。但目前本药昂贵，药物经济学分析认为OCA在费用-疗效方面并不乐观，尚有待进一步优化提高。从临床经验看，贝特类药物在缓解胆汁淤积方面有一定疗效；相较于OCA，它在价格方面的优势显而易见。此外，有关于PBC的研究中尚有一些不确定领域，如血清IgG和转氨酶水平到底应该定在何种阈值以决定是否需要肝活检或加用免疫抑制剂。2017年，EASL 更新了关于PBC的临床实践指南。 PSC和IgG4-SC主要影响肝内外中等胆管和大胆管，形成同心圆或阻塞性胆管炎表现。PSC发病隐匿，病情进行性发展，最终发展为肝硬化和肝衰竭。60%~ 80%的PSC患者伴发炎症性肠病，其中最常见的是溃疡性结肠炎。在PSC 临床管理中，最大的难题在于明显升高且不可预测的胆道及结肠恶性肿瘤的风险。内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP)因其高准确性和预后评估价值，在患者临床管理中起到重要作用。然而，ERCP必须与创伤性小或者无创的影像学和生化指标一起综合考量，如磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiography, MRC)。2017 年欧洲内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE) 和欧洲肝病学会推出关于ERCP和结肠镜检查在PSC中的临床实践指南。目前尚无有效治疗PSC的方法，对于进展至终末期者，肝移植是唯一的治疗方法。IgG4 -SC起病较晚，多数患者确诊时年龄在50 ~ 60岁及以上。在影像学方面，IgG4- SC与PSC、胰头癌和胆管癌的表现相似。由于就诊时常出现脏器肿块(炎性占位所致)，易被误诊为恶性肿瘤而行外科切除。患者术后常因该类术式探查范围广泛而使生活质量受到严重影响。若在外科手术前常规筛查IgG4相关性疾病，可避免不必要的创伤。目前为止，糖皮质激素是治疗IgG4-SC的主要药物，但30%~ 50%的患者会在激素减量或停药后复发。疗效主要与受累脏器的纤维化程度相关，未经治疗者的病变组织可从淋巴-浆细胞炎症进展至广泛性纤维化(特别是当甲状腺受累和出现后腹膜纤维化时)，这部分难治性患者的激素疗效很差，预后不佳。最近，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授课题组率先发表了国内第一篇针对IgG4-SC患者临床特点、治疗应答和预后的临床研究，优化了血清IgG4水平的临界值并提出评估预后的相关临床指标，使之更好地适用于我国患者。 虽然近20年来自身免疫性肝病在临床和基础研究方面取得了长足进步，但仍有很多方面亟待提高或填补空白。目前缺乏相关流行病学资料，临床漏诊误治情况仍有发生，严重影响了患者的生存期和生活质量。2015年，由中华医学会肝病学分会、消化病学会和感染病学会联合推出《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》《原发性胆汁性肝硬化(又称原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识》《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》，这四部共识意见的正式发布可以说是我国肝病学界的里程碑事件。由于自身免疫性肝病的发病率普遍较低，一个临床中心随访的病例数常常有限。因此，我们亟需开展多中心的合作研究，特别是随机对照前瞻性研究，以阐明我国自身免疫性肝病的临床病理特点和遗传易感背景，优化诊断标准和治疗方案，为最终提出我国自身免疫性肝病诊治指南提供坚实基础。笔者通过认真思考提出以下建议，抛砖引玉，供肝病专家和同道讨论，不当之处敬请指正。 (1)建立健全自身免疫性肝病协作研究平台、临床信息库和生物样本库，为临床队列的观察研究、多中心随机对照干预研究打下坚实基础。 (2)标准化自身免疫性肝病相关自身抗体、肝脏组织学检查结合国内情况对自身免疫性肝病及其重叠综合征诊断标准进行验证和优化。通过对自身免疫性肝病患者进行分层分析，鉴定疾病进展的危险因素，分选疗效不佳患者以便重点关注和预先干预。 (3)采取随机抽样方法选取代表性社区进行自身免疫性肝病流行病学调查，对确诊的自身免疫性肝病患者开展发病因素、自然史和生活质量调查，了解自身免疫性肝病的发病和转归情况。 (4)国际上开展的全基因组关联分析(genome wide association study, GWAS)和免疫学芯片研究鉴定了一些参与天然免疫或获得性免疫应答方面的易感位点，但东西方人群之间可能存在极大差异的遗传易感性，使得我国这方面的研究格外迫切。因此，有必要结合GWAS和大规模测序对我国人群自身免疫性肝病进行群体遗传学研究，为阐明发病机制和寻找新的诊断标志物和治疗靶点提供线索。 (5)明确自身免疫性肝病及其重叠综合征的治疗指征、治疗应答和预后因素，并探索难治性自身免疫性肝病患者的特点、预测因素，寻找新的有效处理方法。 (6)明确肝移植术在自身免疫性肝病治疗中的术后免疫治疗方案、长期预后、并发症及术后复发情况。 参考文献： 1、 Yang F, Wang Q, Bian Z, et al. Autoimmune hepatitis : east meets west[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(8): 1230-1236. 2、 Carey EJ, Ali AH, Lindor KD. Primary biliary cirhosis[J]. Lancet, 2015, 386(10003): 1565-1575. 3 、Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME, et al. IgG4- -ssociated cholangitis: a comprehensive review[J].Clin Rev Allergy Immunol, 2015, 48(2-3): 198206. 4、 Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis-update 2015[J]. J Hepatol, 2015, 62(1 Suppl): S100-S1l1. 5 、Wang Q, Yang F, Miao Q, et al. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: a comprehensive review[J]. J Autoimmun,2016, 66: 98-107. 6、 Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, et al. Changing nomenclature for PBC: From . cinhosis to cholangitis '[J]. Hepatology,2015, 62(5): 1620-1622. 7、 Dyson JK, Webb G, Hirschfield GM, et al. Unmet clinical need in autoimmune liver diseases[J]. J Hepatol, 2015, 62(1):208-218. 8、 European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis[J].J H, 2015, 63(4):971-1004. 9 、European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines : the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2017, 67: 145-172. 10 、European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy inprimary sclerosing cholangitis : European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for theStudy of the Liver (EASL) clinical guideline[J]. J Hepatol, 2017, 66(6): 1265-1281. 11、 Lian M, Li B, Xiao x, et al. Comparative clinical characteristics and natural history of three variants of sclerosing cholangitis:IgG4- -related SC, PSC/AIH and PSC alone[J]. Autoimmunity Reviews, 2017, 16(8): 875- -882.  重磅推荐 慢性肝病是严重危害我国人民健康的最常见疾病之一，自身免疫性肝病作为一种特殊类型的慢性肝病，因其病因和发病机制尚不完全明了，且高发病率和高死亡率，越来越受到我国消化和肝病学界专家及临床医师们的关注。 《自身免疫性肝病基础与临床》于2006年出版，是国内首部关于自身免疫性肝病的专著，出版后广受业界专家和读者好评。随着医学的快速发展，近15年来免疫学领域取得了许多突破性的进展，为了更好地适应广大临床医生、医学生、科研工作者和患者的需要，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科马雄教授和邱德凯教授综合近年来国际上最新的研究进展和欧美肝病学会共识指南，并结合中国人自身特点，对《自身免疫性肝病基础与临床》做了重要补充和全新修订。 主编简介 马雄 ▎ 国家杰出青年科学基金获得者、百千万人才工程国家级入选者、上海交通大学特聘教授、享受国务院特殊津贴专家。现任上海市消化疾病研究所副所长，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科副主任。兼任国际自身免 疫性肝炎工作组（IAIHG）成员、中华医学会肝病学分会 委员、上海市医学会肝病专科委员会委员。承担国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金国际合作与交流项目和多项面上项目。入选上海市浦江人才、上海市优秀学术带 头人和上海市领军人才等。在Gut、Hepatology 等杂志发 表 SCI 论著40 余篇。担任Journal of Hepatology、Journal of Autoimmunity、Journal of Digestive Diseases、Journal of Clinical and Translational Hepatology 等国际期刊编委。 擅长疑难肝胆疾病特别是自身免疫性肝病的诊治，特别注重转化医学研究，研究方向主要为肝脏免疫微环境的 调控。2015 年牵头撰写我国首部自身免疫性肝炎共识意见， 并参与另三部共识意见的撰写；受邀参加国际自身免疫性 肝炎工作组（中国仅 2 人），并参与发起“原发性胆汁性肝 硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”的倡议，得到国际肝病界的广泛响应。 邱德凯 ▎ 1965 年毕业于上海第一医学院（医疗系）。毕业后一 直在上海交通大学医学院附属仁济医院消化科工作。享受国务院特殊津贴专家。担任上海市卫生专业技术二级岗位（二级教授）、上海市医学会资深会员。历任上海市消化疾病研究所所长、仁济医院消化科主任、卫生部消化内科重点实验室副主任及上海市消化学会副主任、上海肝病研究中心副主任、上海市消化疾病专家诊治中心副主任、国际 外科和消化内科医师协会（IASG）上海分部消化内科主席、 上海市医师协会消化内科医师分会顾问和上海市医学会消化病学分会自身免疫性肝病学组顾问等。 如何获得 1 登陆“肝胆相照专家工作室”积分兑换 点击“我的-我的积分-积分商城” 很多老师已兑换成功！ |
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