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什么是HER2 HER2也称为ERBB2，负责编码跨膜受体蛋白HER2，该蛋白具有酪氨酸激酶（Tyrosine Kinases）活性。ERBB家族成员包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3及HER4/ERBB4。HER2不具有结合配体的结构域，因此它无法与生长因子结合。然而，它可与其他ERBB家族成员（如EGFR）结合并形成异二聚体，以此来稳定其他受体与配体的结合，并增强激酶对下游信号通路的激活。[1] 参与的信号通路 HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。[2] 而不同异二聚体所影响的下游通路也不同。比如EGFR/HER2异二聚体可激活RAS-RAF-MEK-ERK途径（即MAPK/ERK通路）；而HER2/HER4异二聚体则可以激活PI3K-AKT-mTOR途径。[3] 图示HER2/ERBB2所参与的信号通路 与癌症的关系 癌症中常见的HER2突变包括过表达和扩增。HER2基因扩增为HER2基因序列上发生复制增多的现象，这可能导致其所编码的蛋白合成增多（即HER2蛋白过表达），或蛋白功能的增加，因此造成下游信号通路的过度激活及细胞过度生长，最终导致肿瘤的形成。 [3] 相关的癌症 乳腺癌 （约占18-20%的乳腺癌[2]） 胃癌 （约占8-53%的胃癌 [2]） 非小细胞肺癌 （约占2-4%的非小细胞肺癌[2]） 卵巢癌等癌症[1,2] 相关的靶向药 靶向HER2的药物分别有单克隆抗体（单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。单克隆抗体可于细胞外与HER2结合并抑制HER2，防止其激活下游信号通路。（见上图）目前FDA所批准的针对HER2阳性的单抗包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，而CFDA批准的则只有曲妥珠单抗： 曲妥珠单抗 Trastuzumab – 赫赛汀® 帕妥珠单抗 Pertuzumab 而TKI类药物则可以抑制HER2结合伙伴（如EGFR）的激酶活动，防止激酶继续磷酸化并激活下游蛋白。（见上图）目前FDA和CFDA所批准的针对HER2阳性的TKI类药物包括拉帕替尼和阿法替尼： 拉帕替尼 Lapatinib – 泰立沙® 阿法替尼 Afatinib – 吉泰瑞® 参考资料 [1] 美国国立卫生研究院，National Institutes of Health. (2018). Retrieved from: https://ghr.nlm./gene/ERBB2#synonyms [2] Lovly, C., C. Shi, G. Watson, L. Horn, P. Pohlmann, L. Goff. 2015. HER2 (ERBB2). My Cancer Genome. Retrieved from: https://www./content/disease/lung-cancer/erbb2/?tab=0 (Updated December 7). [3] Pollock, N. I. and Grandis, J. R. (2015). HER2 as a therapeutic target in head and neck squamous cell carcinoma. Clin Can Res, 21(3). Doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1432 备注：浦美医学推出的“基因解读”专栏，内容均由浦美医学编译自原文，尽量确保信息的准确性与即时性，疏漏之处敬请读者指正。 |
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