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达格列净拥有SGLT2i中恢宏的“6D肾脏探索计划” （DECLARE，DELIGHT，DAPA-CKD，DIAMOND，DAPA-SAULT，DAPA-HF）。 我国糖尿病肾病（DKD）患病率约40％左右，已成为终末期肾病（ERSD）的主要原因。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，降低糖尿病患者肾脏和心血管事件风险具有重要意义。降糖、降压和降脂多因素综合防治和早期干预是预防和延缓DKD进展的关键，肾素血管紧张素系统抑制剂（RASI）的出现引发了糖尿病肾病治疗的第一次革命，是唯一证实可以有效改善肾脏终点事件的药物。 既往尚无研究证实降糖药物可有效降低糖尿病患者肾脏硬终点事件，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的问世，证实以达格列净为代表的SGLT2i通过创新排糖，不仅可以强效控糖，而且可以全面保护心肾，延缓肾脏病进展，降低肾脏终点事件风险。达格列净拥有SGLT2i中迄今最恢宏的“6D肾脏探索计划”（DECLARE，DELIGHT，DAPA-CKD，DIAMOND，DAPA-SAULT，DAPA-HF）（图1），数量最多、规模最大、从预防到治疗、横跨糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者。将开启糖尿病肾病管理的二次革命，履行了对肾脏病人最坚定的承诺。 DECLARE肾终点研究是“6D肾脏探索计划”的第一项研究，是SGLT2i肾脏硬终点研究中迄今规模最大、肾功能接近正常比例最高（93%）的研究。研究结果显示达格列净可降低肾脏硬终点事件风险达47% [HR 0.53 (95%CI：0.43~0.66)]。更值得注意的，在不同基线eGFR亚组中显示了一致的阳性结果，即使在肾功能正常的人群（eGFR≥90ml/min/1.73 m2），依然能看到肾脏保护硬终点的显著获益，有效降低肾脏事件风险达50%，是迄今唯一以正常肾功能为主要人群实现肾脏事件风险降低的SGLT2i。对于糖尿病合并高血压患者在双胍基础上，应早联用达格列净，早获得心肾获益。 DECLARE研究80%的患者已接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗，在此基础上达格列净可降低肾脏事件风险达47%，与既往RENAAL和IDNT研究证实ARB减低肾脏事件终点事件风险仅20%左右相比，达格列净肾脏保护作用更胜于ARB。 对于不同SGLT2i在糖尿病患者降低肾脏硬终点事件的差异方面，江承恩教授指出LANCET研究荟萃分析显示无论是一级预防还是二级预防人群，达格列净降低肾脏事件风险比例都是最高的。达格列净显著降低肾脏终点事件风险达47%（EMPA研究恩格列净降低39%，CANVAS研究卡格列净降低40%，CREDENCE研究卡格列净降低34%）。无论是在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）还是心血管危险因素的人群中，达格列净均能显著降低肾脏事件风险达45%和49%（恩格列净缺乏心血管危险因素人群证据，CANVAS研究卡格列净对应值分别为41%和37%） 。 DKD的预防和治疗需高度关注药物长期使用的安全性，长达五年的DECLARE研究显示达格列净总体安全性与安慰剂相当，低血糖和膀胱癌发生率低于安慰剂组，不增加尿路感染、截肢和骨折风险。美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)对于8,864,346份报告进行了分析，发现达格列净不增加骨折和截肢风险，截肢发生率为0。达格列净安全性良好，是DKD预防和治疗的安心之选。 今天在WCN2019公布的研究结果显示达格列净单药或者联合沙格列汀使用，即使在使用了RASI基础上，依然能显著降低尿白蛋白/肌酐（UACR）21%和38%，延缓eGFR下降2.35和2.44 ml/min/1.73 m2，提示达格列净不仅可以有效降低肾脏终点事件，也可以有效降低白蛋白尿这个中间终点，是继RASI之后，口服药物降低糖尿病患者白蛋白尿的另一个突破性进展。 白蛋白尿是糖尿病肾病早期病变的重要指标，也是心血管事件的独立高危因素，更是临床观察药物疗效的重要指标。达格列净抑制葡萄糖和Na 的重吸收的同时，通过容量调节机制，使得入球小动脉收缩，肾小球囊内压降低，可有效预防和降低白蛋白尿，发挥肾脏保护作用。DELIGHT研究的公布对于糖尿病肾病的临床用药指征和药物疗效监测都具有很强的指导意义，提示对于糖尿病合并高血压患者在双胍基础上要尽早联合达格列净，降低白蛋白尿，延缓DKD进展，早联用达格列净，早获得心肾获益。 “6D肾脏探索计划”中的另一重磅研究DAPA-CKD研究，入组4000多包含中国的轻到中重度肾损伤的患者，以肾脏硬终点为主要观察终点，为期4年，探索达格列净在轻到中重度肾损伤患者肾脏和心血管结局的影响，将SGLT2i肾脏获益的探索拓展到了非糖尿病人群。 从DECLARE到DAPA-CKD，达格列净不仅引领糖尿病肾病治疗的第二次革命，也将引领慢性肾脏病治疗的第二次革命。达格列净启动的SGLT2i迄今最恢宏的“6D 肾脏探索计划”中，DIAMOND研究将观察在伴有尿蛋白的非DKD患者中，达格列净引起的早期蛋白尿的改善和转归，DAPASALT将探索达格列净在糖尿病和非糖尿病肾功能受损患者中尿钠排泄作用特性，DAPA-HF旨在证明心衰患者中肾功能硬终点的改变。该系列研究得到的数据将深化人类对于SGLT2i的认识，不仅凸显达格列净在糖尿病肾脏早期保护中的巨大临床价值，同时也将突破糖尿病领域，满足各种临床情境下，肾功能受损的患者对于预防肾脏事件发生的巨大需求。 结 语 2018AHA和2019ACC DECLARE心肾阳性终点的公布，引起了内分泌、心内和肾内界的轰动，为临床提供达格列净在更早期人群实现心肾保护提供了令人信服的数据，引领了糖尿病治疗降低心肾终点事件的第二次革命。与此同时，DECLARE开启了SGLT2i迄今最宏大的肾脏探索计划—“6D”系列研究，无论是刚刚发布的DELIGHT研究，还是后续发布的DAPA-CKD研究，都将进一步扩展达格列净的临床应用人群。在临床上对于糖尿病患者在双胍基础上尽早联用达格列净，不仅可以强效控糖，还可有效预防和延缓糖尿病肾病，改善心血管和肾脏结局。一级预防长期用药必须使用具有良好安全性的药物，达格列净安全性良好，不增加骨折和截肢风险，是预防和治疗糖尿病肾病的优选。 |
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