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概述
在胆囊恶性肿瘤中胆囊癌（carcinoma of the gall-blader）占首位，其它尚有肉瘤、类癌、原发性恶性黑色素瘤、巨细胞腺癌等。胆囊癌过去被认为是比较罕见的恶性肿瘤，但近年有逐渐增多的趋势。女性较男性多2～4倍。多见于50～70岁。无论用何种方法治疗，胆囊癌病程仍进展迅速，最后导致死亡。其主要原因是因胆囊癌无特异的临床症状与体征，难以早期发现，待确诊时已属晚期，手术切除率很低。仅有少数患者因胆囊炎、胆石症行胆囊切除术时而被发现，方有较好的疗效。但是近年来随着影像学等诊断方法的进步，已见少数令人鼓舞的报道，行根治性切除术或胆肠吻合术可延长患者的生存期，由此提示，早期诊断和采取适当的治疗方法对本病的预后具有重要意义。
受多种因素的影响，目前胆囊癌尚无确切的发病率统计数字。不同国家、不同地区及不同种族之间发病率有着明显差异。
世界上发病率最高的国家为玻利维亚和墨西哥等。美国胆囊癌的发病率为2.2/10万～2.4/10万人，占消化道恶性肿瘤发病率及病死率第5位，每年约有4000～6500人死于胆囊癌。法国胆囊癌的发病率为男性0.8/10万人，女性1.5/10万人。欧美等国胆囊癌手术占同期胆道手术的4.1%～5.6%。而同在美国，白人发病率明显高于黑人，印第安人更高。美国印第安女性的胆囊癌是最常见肿瘤的第3位。
原发性胆囊癌发病在我国占消化道肿瘤第5～6位，胆道肿瘤的首位。但目前其发病率的流行病学调查仍无大宗资料。第7届全国胆道外科学术会议3875例的资料表明，胆囊癌手术占同期胆道手术的0.96%～4.90%；近10～15年的患病调查显示，我国大部分地区呈递增趋势，尤以陕西、河南两省较高，而国外有报道近年发病率无明显变化
发病年龄和性别
胆囊癌的发病率随年龄增长而增多。我国胆囊癌的发病年龄分布在25～87岁，平均 57岁，50岁以上者占70%～85%，发病的高峰年龄为50～70岁，尤以60岁左右居多。同国外相比，发病高发年龄与日本（50～60岁）相近，比欧美（68～72岁）年轻。文献报道，国外发病年龄最小者12岁，国内最小者15岁。
胆囊癌多见于女性，女性与男性发病率之比约为2.5～6∶1。有研究认为与生育次数、雌激素及口服避孕药无关，但另有研究发现胆囊癌的发病与生育次数有关。
种族和地理位置分布
不同人种的胆囊癌发病率亦不相同。美籍墨西哥人及玻利维亚人发病率高。在玻利维亚的美洲人后裔中，种族是胆囊癌的一个非常危险的因素，其中Aymara人比非Aymara人的发病率高15.9倍。美洲印第安人也是高发种族。
不同地域胆囊癌的发病情况各有不同。在我国西北和东北地区发病率比长江以南地区高，农村比城市高。智利是胆囊癌死亡率最高的国家，约占所有肿瘤死亡人数的6.7%，胆囊癌是发病率仅次于胃癌的消化道肿瘤。该病在瑞士、捷克、墨西哥、玻利维亚发病率较高，而在尼日利亚和新西兰毛利人中极其罕见。
与职业和生活习惯的关系
调查表明，与胆囊癌发病有关的职业因素包括印染工人、金属制造业工人、橡胶工业从业人员、木材制成品工人。以上职业共同的暴露因素是芳香族化合物。
国外病例对照研究表明，总热量及碳水化合物摄入过多与胆囊癌的发生呈正相关，而纤维素、维生素C、维生素B6、维生素E及蔬菜水果能减少胆囊癌发病的危险性。还有研究表明，常吃烧烤肉食者患胆囊癌的危险性增高。
调查还显示了随肥胖指数增加，胆囊癌发病危险性增高。
病因
胆石病与胆囊癌的关系
Strauch从18篇文献中统计胆囊癌与胆石的关系为54.3%～96.9%。Jones报告3/4胆囊癌伴有胆石，Balaroutsos等报告胆囊癌病例77%伴有胆石。Priehler与Crichlow复习文献2000例胆囊癌伴有胆石者占73.9%。动物实验证明从胆酸、去氧胆胆酸、胆固醇制备的甲基胆蒽（Methyl- cholanthrene）做成丸剂植入猫的胆囊，可以形成胆囊癌。Lowenfels认为胆道肿瘤的发生，与这些脏器的梗阻、感染，致使胆酸转化为更活跃的物质有关。Hill等在2/3的胆石中发现梭状芽孢杆菌，这种细菌可使胆酸脱氧化后转化为去氧胆胆酸和石胆酸，二者是与多环芳香碳氢化物致癌因素有关物质。胆石可引起慢性炎症，胆囊钙化的瓷胆囊恶变率高。但是，胆囊结石的长期慢性刺激，是否诱发胆囊癌，尚未得到充分的证明，只可以说胆石可使胆囊癌发病率增多。美国印第安人妇女胆石病20年，胆囊癌发病率由O.13%上升至1.5%。Nervi等应用Logistic回归模式计算出胆石患者胆囊癌发生率比无结石者高出7倍。
胆囊良性息肉与腺瘤和胆囊癌的关系
Sawyer报告29例胆囊良性肿瘤，其中4例恶变。他复习了近20年文献资料，认为胆囊腺瘤是癌前病变。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例胆囊的组织学检查，不含胆石者有4%肠化生现象，含有胆石病例，肠化生者占30.6%，发育异常者69.8%，胆囊癌占61.1%。36例胆囊癌的组织中，发育异常与腺瘤分别为22.2%与8.3%。所以认为肠化生到发育异常到胆囊癌，可能有发病顺序的意义。
胆胰管合流异常与胆囊癌发病的关系
Kinoshita及Nagata研究，胆胰管汇合共同通道超过15mm，出现胰胆反流，称为胆胰合流异常。许多作者指出胆胰管不正常的汇合，使胆囊癌的发病率上升。Kimura等报告96例胆囊癌经造影证实65例胆胰管合流异常，同时观察65例胆胰合流异常者，16.7%合并胆囊癌，对照组641例胆胰管汇合正常者，胆囊癌发生率为8%。另一组报告胆胰管合流异常者，胆囊癌发生率为25%，正常汇合组635例，胆囊癌发病率为1.9%。
其他因素
有报告胆囊癌发病与胆囊管异常或先天性胆管扩张有关。Ritchie等报告慢性溃疡性结肠炎往往伴发胆囊癌。胆汁郁积、胆固醇代谢失常、炎症性肠病、遗传因素、性激素、X线照射、胆汁内的致癌因子、良性肿瘤恶变等也都被假设为胆囊癌的发病因素，但均无可靠的证据。
发病机制
胆囊癌有多种不同的组织类型，但无一种有其固定的生长方式和特殊的临床表现。
最多见为腺癌，约占80%，其余为未分化癌占6%、鳞癌占3%、混合瘤或棘皮瘤占1%。尚有其他罕见的肿瘤包括类癌、肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。
肉眼观察多表现为胆囊壁弥漫性增厚，并侵及邻近器官，偶见乳头状突起向胆囊腔内生长者。胆囊癌的扩散方式主要以局部浸润肝脏和周围器官如十二指肠、结肠以及前腹壁为多见。如胆囊颈或Hartmann袋的肿瘤直接浸润肝总管，则在临床表现和放射影像学检查上很难与胆管癌相鉴别。早期病变可直接浸润到胆囊窝，也可通过血源性播散，经胆囊静脉沿胆囊颈而侵及肝方叶。胆囊壁具有丰富的淋巴管，有利于肿瘤早期向胆囊管、胆总管和胰十二指肠区周围的淋巴结扩散。直至肿瘤晚期，方可见远处转移及经腹腔播散。临床上仅有10%的患者因胆石症行胆囊切除时发现肿瘤局限于胆囊，另有15%早期已侵犯胆囊窝或周围淋巴结，在此期若行扩大性根治手术，仍有治愈的可能。Piehler等（1978）收集文献报道的984例胆囊癌，侵犯肝脏占69%，区域性淋巴结受侵者占45%。
75%的胆囊癌可直接侵犯周围脏器，发生频率依次为肝、胆管、胰、胃、十二指肠、网膜和结肠。60%有淋巴转移，远处转移者约占15%，腹膜转移者不到20%。沿神经鞘扩散是肝胆系统癌肿特点之一，在进展期胆囊癌患者中有近90%发生神经侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。
胆囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原发性胆囊癌的临床病理分期和分级方案，其依据是胆囊癌组织浸润生长和扩散的范围以及细胞的分化程度。由于其简便实用，很快为广大外科学者认同并广泛采用。
具体分为5期3级，方案如下：
分期：
Ⅰ期，癌组织仅限于胆囊黏膜；
Ⅱ期，癌组织侵犯胆囊黏膜和肌层；
Ⅲ期，癌组织侵及胆囊壁全层，即黏膜、肌层和浆膜层；
Ⅳ期，癌组织侵犯胆囊壁全层并有淋巴结转移；
Ⅴ期，癌组织直接侵犯肝脏或有肝转移，或者有任何器官的转移。
分级：Ⅰ级，高分化癌；Ⅱ级，中分化癌；Ⅲ级，低分化癌。
分期和分级与预后单独相关，分期和分级的相加值与预后有明显的相关性，数值越高，预后越差。
国际抗癌联盟（UICC）于1995年公布了统一的胆囊癌TNM分期标准，成为全面衡量病情、确定治疗策略和评估预后的重要参考（表1）。研究表明，行胆囊癌根治性手术后，Ⅰ、Ⅱ期肿瘤的生存曲线无明显差异，累计生存期均明显长于Ⅲ、Ⅳ期患者。影响胆囊癌预后的因素很多，如组织分级、病理类型等，但以病理分期最为重要。此外，正确判定胆囊癌的TNM分期在制定手术方式、辅助治疗计划时非常必要。
胆囊癌的临床表现
原发性胆囊癌早期无特异性症状和体征，常表现为病人已有的胆囊或肝脏疾病，甚至是胃病的临床特点，易被忽视。当癌肿达到晚期时，则其症状显著，并逐渐增剧。
主要表现
大多数以上腹疼痛、不适为主诉，继而发生黄疸、体重减轻等。这些表现往往是肝胆系统疾病所共有的，而且一旦出现常常已到胆囊癌的中晚期，故在临床上遇到这些表现时要考虑到胆囊癌的可能性，再做进一步的检查。
五大类疾病的综合表现
胆囊癌起病隐匿，无特异性表现，但并非无规律可循。按出现频率由高至低临床表现依次为腹痛、恶心呕吐、黄疸和体重减轻等。
临床上可将其症状群归为五大类疾病的综合表现：
①急性胆囊炎：某些病例有短暂的右上腹痛、恶心、呕吐、发热和心悸病史，提示急性胆囊炎。约1%因急性胆囊炎手术的病例有胆囊癌存在，此时病变常为早期，切除率高，生存期长。②慢性胆囊炎：许多原发性胆囊癌的患者症状与慢性胆囊炎类似，很难区分，要高度警惕良性病变合并胆囊癌，或良性病变发展为胆囊癌。
③胆道恶性肿瘤：一些病人可有黄疸、体重减轻、全身情况差、右上腹痛等，肿瘤病变常较晚，疗效差。
④胆道外恶性肿瘤征象：少数病例可有恶心、体重减轻、全身衰弱，以及内瘘形成或侵入邻近器官症状，本类肿瘤常不能切除。
⑤胆道外良性病变表现：少见，如胃肠道出血或上消化道梗阻等。
慢性胆囊炎症状
大约30%～50%的病例有长期右上腹痛等慢性胆囊炎或胆结石症状，在鉴别诊断上比较困难。慢性胆囊炎或伴结石的病人，年龄在40岁以上，近期右上腹疼痛变为持续性或进行性加重并有较明显的消化障碍症状者；40岁以上无症状的胆囊结石，特别是较大的单个结石病人，近期出现右上腹持续性隐痛或钝痛；慢性胆囊炎病史较短，局部疼痛和全身情况有明显变化者；胆囊结石或慢性胆囊炎病人近期出现梗阻性黄疸或右上腹可扪及肿块者，均应高度怀疑胆囊癌的可能性，应作进一步检查以明确诊断。
急性胆囊炎症状
约占胆囊癌的10%～16%，这类病人多系胆囊颈部肿瘤或结石嵌顿引起急性胆囊炎或胆囊积脓。此类病人的切除率及生存率均较高，其切除率为70%，但术前几乎无法诊断。有些病人按急性胆囊炎行药物治疗或单纯胆囊造瘘而误诊。故对老年人突然发生的急性胆囊炎，尤其是以往无胆道系统疾病者，应特别注意胆囊癌的可能性争取早行手术治疗，由于病情需要必须做胆囊造瘘时，亦应仔细检查胆囊腔以排除胆囊癌。
梗阻性黄疸症状
部分病人是以黄疸为主要症状而就诊，胆囊癌病人中有黄疸者占40%左右。黄疸的出现提示肿瘤已侵犯胆管或同时伴有胆总管结石，这两种情况在胆囊癌的切除病例中都可遇到。
右上腹肿块
肿瘤或结石阻塞或胆囊颈部，可引起胆囊积液、积脓，使胆囊胀大，这种光滑而有弹性的包块多可切除，且预后较好。但硬而呈结节状不光滑的包块为不能根治的晚期癌肿。
其他
肝大、消瘦、腹水、贫血都可能是胆囊癌的晚期征象，表明已有肝转移或胃十二指肠侵犯，可能无法手术切除。
胆囊癌的分期
（1）Nevin分期方法：文献中多采用Nevin分期方法，即：
Ⅰ期：肿瘤局限于胆囊黏膜内。
Ⅱ期：侵及肌层。
Ⅲ期：侵及胆囊壁全层。
Ⅳ期：侵及全层合并周围淋巴结转移。
Ⅴ期：直接侵及肝脏或转移至其他脏器。
（2）美国癌症基金会分期为：
Tis：原位癌。
T1：侵及肌层。
T2：侵及浆膜层。
T3：侵及胆囊外组织或一个邻近脏器。
T4：大于2cm的肝脏转移或2个以上脏器转移。
早期癌由于采用不同的分期标准，究竟何为早期和晚期，文献中无明确规定。一般认为早期癌的定义应包括：
①无淋巴结转移。
②没有淋巴管、静脉及神经转移。
③癌细胞浸润的深度限于黏膜层或黏膜下层。
这个定义没有包括胆囊肌层浸润癌。
胆囊癌的并发症
1.多数病例表现逐渐消瘦，体重减轻，乏力、呈现恶病体质。
2.部分病例锁骨上可触及转移之淋巴结，亦可有乳房等处的转移性肿块出现。
3.晚期病例，可因门脉受压而有消化道出血、腹水以及肝功能衰竭表现。
4.脓肿 胆总管梗阻可引起多发性肝脓肿，在发生肿瘤的胆囊腔内或其周围形成脓肿是常见的。
实验室检查
血液检查
多发现贫血和白细胞计数增高，少数病例可有类白血病反应。
血清生化检查
血清总胆红素增高，血清一分钟胆红素增高，碱性磷酸酶增高，α-谷氨酰转肽酶增高等阻塞性黄疸的表现。
血清放射免疫学检查
癌胚抗原（CEA）、各种糖类抗原（CA-50、CA-19-9、CA-15-3、CA-72-4等）、唾液酸（SA）和DNA聚合酶（DNA-Plca）等的增高有助于诊断。对术前CEA增高的病例来说，它不失为术后监测的一项指标。
辅助检查
超声
超声检查是当前用于诊断胆囊疾病的第一线检查，由于其无创伤性、可重复性和经济性等优点，在临床上得到了广泛的应用。高灵敏度的超声诊断仪器可以判别胆囊壁上0.2cm大小的病变，故可以发现早期的胆囊癌，许多早期的胆囊癌超声检查只是作出“胆囊息肉样病样病变”或隆起病变的影像学描述，而真正作出胆囊癌的明确诊断是不容易的。超声检查有很大的仪器和操作者的依赖因素，如有经验的操作者采用高分辨力的仪器，正确诊断率可达到80%或更高，而在一般门诊条件下，超声的正确诊断率就可能很低。
胆囊癌的超声图像可表现为：小结节型、伞型、厚壁型、肿块型、混合型。小结节型一般表现为隆起样病变，多属于早期的胆囊癌，在有胆囊内胆汁充盈的情况下，超声发现胆囊壁的隆起样病变较为敏感；但当胆囊萎缩，结石充满时，就不容易判断，同时，超声检查易受到胃肠胀气、腹壁脂肪的影响。彩色多普勒检查能判断肿块与肝门部主要血管的关系和肿块的血供情况，有利于手术前对切除可行性的评估和提高超声诊断的正确率，故一般亦作为手术前的常规检查。
X线检查
（1）腹部X线平片
部分病人可在右上腹见到钙化的胆囊影，或软组织肿块影，或肠梗阻像。
（2）口服胆囊造影
大多数胆囊癌病例的胆囊不显影，极少数病例因癌瘤较小而见到胆囊内的充盈缺损像。因此，此法对胆囊癌的诊断价值不大。
（3）静脉胆道造影
在双倍剂量的造影中，可有部分病人显出胆囊影，其中可见充盈缺损像。
（4）直接胆道造影（PTC、ERCP）
能显出完整的胆囊影像者并不多见，尤其在PTC时，但可见肝外胆道被挤压和狭窄、闭塞等表现，联合使用PTC和ERCP，可准确判断出肿瘤的位置。有学者报告，根据直接胆道造影所见，79%的病人可在术前确诊。有学者发现，胆囊管闭塞型全部可以切除，而胆管闭塞型全部不能切除，肝门部胆管闭塞型连姑息性切除的可能性都没有。
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