功能性铁缺乏症

功能性缺铁的概念与原因

功能性铁缺乏（症）又称功能性缺铁，是与缺铁性贫血有所不同的一种铁缺乏（症）。从细胞形态学角度看，它是一种骨髓细胞外铁（贮存铁）增加或者正常，而细胞内铁减少为模式的铁缺乏。常见于慢性病贫血，尤其是（慢性）炎症性、感染性和肿瘤性所致的贫血。

功能性铁缺乏的特征是低铁血症，尽管储存铁看似充足或增加。这是慢性感染、炎症或肿瘤性患者发展为贫血的几个基本病理生理过程之一。功能性铁缺乏也可以发生在绝对性铁缺乏的恢复过程中，储存铁供应限制了红细胞造血速度。如患者开始血液透析并接受EPO治疗时可出现这种情况。虽然患者当时可能有储存铁，但在得到补充铁以提高红细胞造血所需的铁之前，它们对EPO的反应迟钝。

功能性铁缺乏相关的典型贫血患者，症状轻或无。红细胞通常为正细胞性，MCV常在正常的低值，也可能在小细胞范围。血清铁浓度和转铁蛋白饱和度常提示绝对性铁缺乏，但转铁蛋白含量却未升高还可能降低。此外，还有血清铁蛋白形式储存铁升高的证据。

慢性病患者也可以绝对性铁缺乏，但不容易诊断。因为炎症会干扰实验对铁的检测结果。例如，慢性炎症在无储存铁的情况下仍可出现转铁蛋白被抑制和血清铁蛋白升高的情况。

据报道，鉴定慢性炎性疾病患者绝对铁缺乏最可靠的诊断参数是血清转铁蛋白受体浓度（mg/L）与血清铁蛋白浓度对数的比值（sTfR/logSF）。

因铁绝对缺乏时，可溶性转铁蛋白受体浓度与铁蛋白浓度变化的方向相反，故两者比例对铁的状态特别敏感，可用于慢性炎症贫血与有或无慢性疾病的绝对性铁缺乏的鉴别诊断（图1）。

图1 绝对铁缺乏与功能性铁缺乏的鉴别

功能性铁缺乏贫血的治疗

解决功能性缺铁的惟一满意方法是对其潜在原因的适当处理。功能性缺铁的贫血程度常较轻，如果需要输血以缓解症状，则补铁治疗应慎重。纠正血红蛋白在100-120g/L的水平，如超过这一水平可增加血栓事件与死亡风险，并与癌症患者增加肿瘤进展相关。

功能性缺铁通常与其他的病理生理机制一起发生，如EPO缺乏或红系造血被炎性细胞因子抑制。因此，单独用铁可不能纠正贫血，但在EPO刺激红系造血同时补充铁剂，则可使红细胞生成增加，血红蛋白每月可增加约5~10g/l。一般当转铁蛋白饱和度>20％、血清铁蛋白>100μg/L时，铁供给可满足红细胞的加速生成。

与口服铁剂补充相比，功能性铁缺乏对肠外铁剂补充更敏感。一些由肠外注射输送给巨噬细胞的铁显然逃过了巨噬细胞周围的铁调素“栅栏”。被吞噬的红细胞血红蛋白铁一旦回到巨噬细胞，就不能再逃脱。虽然同时给予EPO和铁可以消除对红细胞输注的需求，但在患者铁分布上两者联合应用效果与输血基本相同：越来越多的铁积累在不能使用的库存中。

一、EPO用法

EPO的用药指征仅限于治疗慢性肾功能衰竭、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和癌症化疗相关贫血，不适用于与癌症本身相关的贫血（表1）。在排除可以纠正原因的贫血，如出血之前，均不应使用EPO。FAD最近强调使用最低剂量EPO的重要性，因为这可以消除对输血的需求。为了防止血红蛋白上升的潜在危险，建议若剂量增加时应每周检查两次血红蛋白浓度，2~6周。如果血红蛋白超过120g/L或在任何2周时间内升高超过10g/L，应停止使用EPO。

注射用EPO为重组人肾红细胞生成素α，在市场上有两个药理相同的产品，Epogen（加利福尼亚州绍曾德奥克斯Amgen公司）和Procrit（新泽西州布里奇沃特Ortho生物科技），规格有2 000、3 000、4 000、10 000、20 000和40 000单位多种。阿法达贝泊汀（Aranesp，Amgen药厂）是被多糖基化的EPO，循环半衰期比天然EPO长三倍。阿法达贝泊汀每瓶规格有25、40、60、100、150、200、300和400μg。1μg的阿法达贝泊汀大约相当于200个单位的重组人肾红细胞生成素α。在可比的剂量下，达贝泊汀和依泊汀的反应非常相似。

 表1 铁充足患者EPO治疗方案^*

初始剂量 阿法依泊汀 阿法达贝泊汀 癌症化疗† 40 000单位皮下，每周1次2 200 µg 皮下注射‡，每2周一次 慢性病性贫血 150单位/kg皮下，每周2-3次 HIV/zidovudine (如血清EPO<500    U/L) 100单位/kg皮下，每周3次 慢性血液透析 50-100单位/kg皮下，每周2~3次 0.45 µg/kg皮下，每周1次 剂量调整:如果每2周血红蛋白升高≥10g/L，剂量应减少25％。如果经过4周血红蛋白上升<10 g/L，剂量宜增加25％~50％ *目标：最大血红蛋白100~120g/L；† 参照2007年三月美国国家综合癌症网络（National    Comprehensive Cancer Network ，NCCN）肿瘤学实践指南；‡ 每周平均批发价 ~$600 (马里兰州贝塞斯达W.G. Magnuson临床中心药剂科;2007年3月)

 EPO皮下注射优于静脉注射，所需剂量可减少约1/3。该规定的剂量应调整到最接近的小瓶剂量以避免浪费。EPO首先用于治疗慢性肾功能衰竭性贫血，这种贫血很大程度上是自分泌EPO不足造成的。因此，按照惯例在血液透析时每周用两至三次。其他情况也常按此时间执行，并可不必要前往其他医疗机构。鉴此，为了方便癌症患者化疗相关性贫血的治疗，设计了一个每周40 000~60 000单位的方案。

二、晚期恶性肿瘤铁缺乏的治疗

绝对性铁缺乏始终是晚期恶性肿瘤患者的危险之一，口服铁剂可取得较好效果，但治疗反应可能比其他方面健康的缺铁性贫血患者为慢。化疗药物细胞毒作用引起的贫血EPO治疗有效，但肠外铁剂治疗亦可改善贫血症状（口服铁常不能奏效）。EPO治疗的血红蛋白目标应限制在100-120g/L，有证据表明更高水平时增加肿瘤进展和死亡的风险。 

三、慢性炎症病性贫血的治疗

有人报道单独肠外补铁和单独EPO治疗对类风湿关节炎所致的贫血有效，可使血红蛋白由115g/L以下范围升高到125g/L。在一个系列研究中，当铁蛋白<50μg/ml时，EPO与肠外铁剂联合应用可提高血红蛋白水平（中位数达到133 g/L）。炎症性肠道疾病常为绝对铁缺乏，贫血一般对单独的铁剂给予有反应。同时给予EPO可放大反应。

相反，包括HIV感染在内的慢性感染性贫血患者应该只有到绝对铁缺乏时才补铁，因为担忧增加铁供给将促进微生物的入侵。EPO注射治疗在慢性炎症相关贫血中通常每周两或三次，但可以相信每周一次注射40 000单位同样有效。

开始治疗前，就应考虑疾病的慢性性质。除非原发疾病得到控制，要维持较高的血红蛋白水平可能需要无限期使用铁剂和（或）EPO的治疗。EPO治疗产生巨额费用；铁剂治疗有铁超负荷不良事件的风险。但也需考虑治疗增加的红细胞量，若治疗中断就不能维持。