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1.基本情况 患者，男，64岁，2008年因“尿频尿急”入外院检查，确诊为前列腺增生，行TURP术，术后病理示：前列腺腺癌，Gleason评分：3+4=7。骨扫描显示全身骨显像无异常，诊断为局限性前列腺癌，行双侧睾丸切除术。2011年7月因再次“尿频尿急”入我院，给与局部放疗39次，症状控制可。2014年9月PSA逐渐进展至去势抵抗，开始使用阿比特龙+泼尼松，2016年3月阿比特龙治疗18个月后耐药，随后恩杂鲁胺治疗2个月。患者2016年5月于外院开始接受多西他赛化疗6疗程，疾病控制8个月后再次进展，PSA升高至6.52 ng/ml。2017年3月我院PSMA检查：前列腺右侧外周带PSMA高表达，考虑局部复发。入我院行前列腺癌根治术，术后病理：前列腺腺癌，Gleason评分：4+5=9，左右精囊腺（-），切缘（-），淋巴结（-）。术后口服比卡鲁胺，从2017年5月PSA值0.009ng/ml，2017年6月PSA值0.17ng/ml，2017年7月PSA值0.33ng/ml，2018年6月PSA逐渐增高至5.57ng/ml。 2.基于63基因Panel的精准医疗 考虑到标准治疗均已失效，为进一步选择治疗方案，患者于2018年6月在莲和医疗进行针对前列腺癌的63基因（和畅安63G）的ctDNA及胚系突变检测，检测结果显示：该患者存在胚系致病性突变：BRCA1-c.968_969insGG [p.Gly323fs]。BRCA1是一种编码多功能泛素E3连接酶的抑癌基因，在DNA同源重组修复过程中发挥重要作用，我院数据显示约1.28%前列腺癌患者携带BRCA1基因胚系致病变异。根据《BRCA数据解读中国专家共识》等指南共识判定该突变为致病性变异，提示可能对铂类或PAPR抑制剂（如奥拉帕利等）治疗敏感。奥拉帕利于2016年获得美国FDA突破性疗法资格，用于既往接受过一种基于紫杉烷的化疗及至少一种新型激素药物治疗失效，携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者。该患者BRCA1突变可导致编码蛋白失活，有望从奥拉帕利治疗中获益。患者最终决定入组临床试验，2018年6月29日开始进行奥拉帕利靶向治疗。 2018年9月，患者PSA值显著降低为0.55 ng/ml，自述体感较前明显好转。进一步跟踪随访显示：2018年12月患者PSA持续下降至0.1 ng/ml，患者恢复正常的工作和生活，生活质量明显提高。 临床评语 目前的研究表明，DNA修复基因在转移性或局限性高危或低至中危前列腺癌男性患者的总体突变率分别为11.8％、6％和2％。而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中DNA修复基因突变频率可能更高（超过25％）。早期研究表明，相关基因变异可能提示肿瘤对PARP抑制剂和铂类化疗敏感。本案例中，该患者发生胚系BRCA1基因移码致病性突变，经奥拉帕利治疗后PSA显著降低，体感好转，表明奥拉帕利可针对该突变靶点进行精准打击。 另一个需要引起我们注意的是，该患者初诊为局限性前列腺癌（中危），根据以往研究报道，该类患者肿瘤侵袭性较低，行积极监测，十五年生存率约为81%。而对于该患者，在经过积极治疗后，仍然频繁复发，疾病进展迅速。同时，既往研究也表明，携带BRCA基因突变的局限性前列腺癌患者相比无突变患者肿瘤侵袭性更强，更易发生淋巴及远处转移。因此，考虑到目前对于局限性前列腺癌患者的治疗策略很大程度上基于危险分层来选择，BRCA基因突变状态在传统危险分层评价指标（PSA、Gleason评分、TNM分期）之外，可能也需要作为新的指标来评价疾病风险，从而更好地选择后续治疗方案。这也提示，依据当前的国内外基因检测专家共识，对于存在肿瘤家族史以及早发的局限性前列腺癌患者进行基因检测很有必要，早期基因检测或许有利于全面评估肿瘤危险程度，从而更好地决定后续治疗方案。
以上内容均来自莲和医疗
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