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EAU会议已达尾声，今天来自北京大学第三医院泌尿外科的刘承教授为大家带来会议最后一部分前列腺癌相关资讯，内容涵盖影像学诊断及穿刺，HSPC及CRPC诊疗进展及研究数据更新等。 诊断篇 辩论：仅做MRI靶向穿刺就足够了吗？ 两年MRI靶向穿刺已经由新鲜事物变成了诊断的金标准。本次EAU的一个讨论环节设置了一个比较有意思的辩题—“是不是MRI靶向穿刺就足够，还需不需要保留系统穿刺” 激进方：MRI阳性时，仅做MRI靶向穿刺就足够 * MRI靶向穿刺减少了30%的穿刺，每次操作活检针数更少：患者负担更低，并发症更少，花费少 * GG1（GS 3+3）前列腺癌的检出率更低 * （假）阴性MRI靶向穿刺患者不会失访 * 对GG≥2（GS≥3+4）的前列腺癌NPV较高（高达95%） 保守方：MRI阳性时，MRI靶向穿刺并不够，需要联合系统穿刺 * MRI靶向穿刺存在缺点：病灶检测MRI失败率8%，MRI-TB失败率＞12% * 单用MRI靶向穿刺会漏掉10-20%GG≥2（GS≥3+4）的前列腺癌 * 系统穿刺是MRI（靶向穿刺）外的较好的肿瘤评估方式（多灶、异质性） * 对于MRI质量不好，以及临床怀疑为前列腺癌（PSAD＞0.15，DRE阴性）的患者，仍要考虑标准活检。 前列腺癌复发患者中68Ga-PSMA-11 PET/CT的应用：检测不同临床分期PSA生化复发的有效性 部分前列腺复发患者的PSA介于0.2-2ng/ml之间。美国一项研究探索了在这个区间PSMA PET/CT对于前列腺癌转移灶的检出率，以及对应的诊疗决策（确定前列腺癌复发的部位，根据不同BCR的临床分级对患者进行分层）。 研究于2016年3月至2017年6月期间入组了332例患者。入组标准包括病理证实前列腺癌，接受过手术或放疗作为根治性治疗，出现生化复发，PSA介于0.2-2ng/ml，年龄在35岁以上。将患者生化复发的模式分为3类：RP术或放疗后PSA始终在0.2ng/ml以上（13.5%, 45/332）（组1），根治性治疗后发首次出现BCR（44.9%, 149/332）（组2），挽救性或内分泌治疗后PSA持续升高（41.6%, 138/332）（组3）。 结果显示，68Ga-PSMA-11 PET/CT的检出率为53.6% (95% CI 48.1%–59.1%)；局限于盆腔的病灶（前列腺床和/或淋巴结）检出率为24.7% (82/332)；28.9% (96/332)的病例存在至少一处远处病变。PSMA PET/CT三组人群中检测率分别为64.5%、45.6%及58.7%。PSMA PET/CT在第1组人群患者局部复发病灶检出率最高（40%），而第3组人群远处复发病灶检出率更高（37.6%），转移灶在1-3处的比例第1组更高（51.1%）。在PSA为0.2-0.5 ng/ml，0.5-1 ng/ml以及1-2 ng/ml这3组中，PSA1-2 ng/ml组PSMA PET检出率更高（71.3%），而在PSADT<5.5个月的患者中，PSMA PET检出率更高（85.1%）。 因此该研究认为，在PSA介于0.2-2ng/ml出现生化复发的前列腺癌患者中，PSMA PET/CT的检出率同患者生化复发模式相关，且PSMA PET/CT检查有助于区分前列腺癌为局部复发还是远处复发，从而指导临床治疗。 99mTc-PSMA SPECT / CT介导手术治疗复发性前列腺癌患者的价值 叶定伟教授团队收集了2016年9月-2018年9月接受99mTC-PSMA SPECT/CT的 42例复发前列腺癌患者，包含21例PSA介于0.2-2ng/ml患者，10例M0CRPC患者以及11例M1CRPC患者。他们在接受内分泌治疗、放疗、多西他赛或者阿比特龙治疗后PSA出现上升趋势。这些患者接受PECT/CT检查引导下的精准手术：24例前列腺癌患者接受RP+标准淋巴结清扫术，4例患者接受RP+扩大淋巴结清扫术，14例患者接受了挽救性淋巴结清扫术。 在随访期间，18例（85.7%）PSA介于0.2-2ng/ml的患者再次降为0.2ng/ml以下，7例（33.3%）CRPC患者PSA再次降为0.2ng/ml以下；14例（70%）M0复发患者PSA再次降为0.2ng/ml以下，11例（61%）淋巴结局部复发的M1患者PSA再次降为0.2ng/ml以下，而4例骨转移的M1复发患者PSA持续升高。 因此，PSMA SPECT/CT较常规影像学检查可更有效的发现前列腺癌转移灶。 因此，该研究提示PSMA SPECT/CT引导下的精准手术有助于延长部分复发前列腺癌患者的疾病进展，而骨转移的M1CRPC患者不能从手术中获益。 治疗篇 mHSPC的诊疗进展 基于CHAARTED和STAMPEDE两项试验结果，多西他赛化疗的应用从mHSPC阶段前移至mHSPC，且尤其适用于高转移负荷的mHSPC。而基于STAMPEDE和LATITUDE两项研究，阿比特龙的应用亦提前至mHSPC。但化疗或阿比特龙对于不同转移负荷或疾病风险的患者人群是否会产生治疗疗效及生存获益的差异仍需要一些数据的支持。 * 阿比特龙的使用应该进行患者分层吗？ D. Murphy教授回顾性分析去年ESMO研究更新STAMPEDE最新结果，研究结果表明，不论以CHAARTED标准进行转移负荷分层还是以LATITUDE标准进行危险分层，患者均受益于阿比特龙治疗，且在高肿瘤负荷（风险）和低肿瘤负荷（风险）组间无差异。今年ASCO-GU报告了LATITUDE 试验的最终结果，阿比特龙联合ADT实验组和单独ADT对照组的中位OS分别为53.3个月和36.5个月（HR 0.66， p＜0.0001）。当采用CHAARTED标准进行转移负荷分层以行亚组分析时，高转移负荷亚组的试验组和对照组OS分别为49.7个月和33.3个月（HR 0.66， p＜0.0001）；低转移负荷亚组的试验组和对照组OS均未达到中位OS（HR 0.72， p=0.1272），即高volume组有显著生存获益，而低volume组没有。 * 前列腺的外照射治疗（XRT）对于患者生存有何种获益呢？ 2018ESMO发布的STAMPEDE研究将人群随机分配至ADT±多西他赛对照组及ADT±多西他赛+前列腺放疗试验组。对照组及试验组3年OS分别为62%和65%（HR 0.92，p=0.266）。同样依据转移负荷进行亚组的OS分析：低转移负荷组，对照组及试验组3年OS分别为73%和81%（HR 0.68，p=0.007）；高转移负荷组，对照组及试验组3年OS分别为54%和53%（HR 1.07，p=0.420）。此研究结果与HORRAD研究结果是一致的。仅低转移负荷患者能够获益于前列腺癌外照射治疗。 今年ASCO-GU恩杂鲁胺发布ARCHES研究结果。主要终点rPFS：ENZA+ADT组和PBO+ADT组分别为19.45个月（HR=0.39，p＜0.0001），试验组降低了61%的rPFS风险；且不论肿瘤负荷大小和既往是否接受过多西他赛化疗，ENZA+ADT组均显著改善rPFS。且试验组的次要终点均显著优于对照组。ARCHES研究结果满足治疗需求并具备可耐受的毒性，但究其研究终点和后续治疗的疗效，恩杂鲁胺是否可依据此结果改变临床实践仍要打个问号。目前还有三个重要试验正在进行中（ARCHES，TITAN，ARASENS），我们也期待这些试验可以得出阳性结果。 CRPC研究进展 关于CRPC的治疗进展，C.P. Evans回顾了2018-2019间几项重磅研究。包括（m0CRPC）SPARTAN及ARAMIS，(mCRPC)ERA223、CHEIRON及PROSPECT，（免疫治疗）CheckMate650和CRPC耐药相关基因驱动因子。以下是研究报道的结果： * ERA 223：阿比特龙联合Ra-223治疗伴骨转移的CRPC患者，AAP+Ra-223治疗不能改善SSE-FS或OS，且骨折发生率较高。因此，不推荐Ra-223与AAP联合使用。 * 卡巴他赛 vs 阿比特龙 vs 恩杂鲁胺治疗预后较差的mCRPC：预后不良的mCRPC患者卡巴他赛组临床获益高于阿比特龙/恩杂鲁胺组，但两组间PSA、可测量病灶反应率及生存获益无明显差异。 * Checkmate-650（Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）联合治疗mCRPC的安全性和有效性）：（1）NIVO联合IPI在mCRPC治疗中表现中抗肿瘤活性（无论是否接受过化疗皆有获益，亚组人群中可观察到持续客观反应）；（2）生物标记物是筛选具有免疫治疗应答能力的mCRPC患者的关键（PD-L1≥1%和/或HRD+或DDR+阳性肿瘤具有较高客观缓解率）；（3）尽管TMB较其他瘤种低，仍可观察到高TMB和生存改善之间具有关联；（4）NIVO联合IPI与NIVO1+IPI3的研究具有一致的安全性；（5）仍需进一步研究以确保NIVO+IPI在mCRPC的应用。 * SPARTAN（Apalutamide）：APA+ADT的持续应用较单独ADT能够改善PFS2，，降低50%发生二次进展/死亡的风险：提示早期干预性治疗比等待发生转移后才予治疗更有效。PFS2中位时间分别为未达到和39.3个月（P＜0.001）。OS数据尚不成熟。 * ARAMIS（Darolutamide（ODM-201）在nmCRPC中的疗效及安全性）：Darolutamide较安慰剂组显著延长患者无转移生存期(MFS：40.4 mon vs 18.4 mon)，明显改善疼痛进展时间和生存质量（QoL），降低29%的死亡风险。 * CHEIRON（多西他赛+恩杂鲁胺治疗mCRPC）：首个雄激素受体拮抗剂联合多西他赛治疗mCRPC的Ⅱ期随机临床研究。多西他赛开始化疗6个月后多西+恩杂组和多西单药组的无病进展率分别为为89.1%和72.8%（p=0.002）；OS分别为29.6mon和33.7mon（p=0.5）。结果显示联合治疗组是可行且安全的，较多西单药更好控制疾病，但不能改善OS（数据不成熟）。 * PROSPECT（PROSTVAC疫苗（PRO）治疗无/轻微症状mCRPC的Ⅲ期研究）：2017年9月进行第三次数据分析后，DMC宣布试验失败。PRO+Pbo（V），PRO+GM-CSF（VG），Pbo+Pbo（P）三组的中位OS分别为34.8mon，33.9mon和34.7mon。PROSTVAC疫苗无OS改善。但三个治疗组的OS皆比预期长1年，可能护理标准提升有关。 * 探究mCRPC患者OS和恩杂鲁胺耐药的基因预测因子：仅RB1基因缺失与OS受损相关（中位OS：14.1mo vs 42mo，p＜0.001）；Wnt/CRNNB1是与恩杂鲁胺耐药最主要的基因通路；CTNNB1(β-连环蛋白)激活突变仅限于对恩杂鲁胺耐药的患者(p=0.013)，且预测总体生存率较差(中位数13.6 vs 41.7mo，p<0.001)。 nmCRPC mCRPC治疗模式由单一肿瘤内科学逐渐转变为多学科的诊疗模式，恩杂鲁胺、阿比特龙及卡巴他赛等多种新型化合物的出现使得mCRPC患者的生存预后得以改善。但非转移性CRPC患者的治疗方案仍较为有限，2018EAU指南中并不推荐于临床试验外对moCRPC的患者性干预性治疗。基于PROSPER和SPARTAN两项研究，Apalutamide及恩杂鲁胺在改善无转移生存率（MFS）表现出优势，但对于两项研究中均有相当一部分比例的患者由于PSA快速倍增而出现短期内的疾病进展（发生转移）。 在现代影像学技术下，目前应用的对于淋巴结及转移病灶分期的影像学诊断方法是否具有较高的准确性，moCRPC这一疾病阶段是否真的存在是存在争议的。M. Roupret教授回顾并分析PET-CT对于CRPC的诊断意义。一项澳大利亚多中心前瞻性研究分析了68Ga-PSMA PET/CT对前列腺癌治疗决策的影响，结果表明：68Ga-PSMA PET/CT能够影响疾病原始分期，并且影响较高比例患者临床决策的制定。另外，68Ga-PSMA PET/CT具有较高得特异性和敏感性，并能够及时发现生化复发。 免疫治疗 免疫治疗及其相关是近年肿瘤治疗领域的热点问题，来自美国的N. Shore教授对前列腺癌的免疫治疗进行回总数分析和展望。 目前针对CRPC的免疫治疗主要包括单抗原免疫治疗（Sipuleucel-T、PAP，PSA-TRICOM疫苗），多价细胞免疫治疗（GVAX）及非特异性免疫刺激（GM-CSF,CTLA-4,PDX antibody）。Sipuleucel-T于2010年被FDA批准用于mCRPC；GVAx用于mCRPC的临床Ⅲ期试验因失败告终；而非特异性免疫刺激在免疫系统不选择靶向前列腺癌抗原时表现出低效能且毒性较大。CTLA-4抑制剂包括Ipilimumab和Tremelimumab，在黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌和前列腺癌中表现出临床应答。CA184-043是一项Ipilimumab应用于既往接受过多西他赛的mCRPC患者Ⅲ期临床研究，结果显示其并不能改善OS。 最新公布的CHeckMate650研究初步结果令人鼓舞。另一项最新的KEYNOTE-365研究结果显示：Pembrolizumab在既往接受多西他赛化疗的mCRPC患者中显示了抗肿瘤贵活性和可接受的安全性。DNA修复缺陷可能与其抗肿瘤活性相关。进一步pembrolizumab在单一用药和联合用药中的疗效试验正在进行。 N. Shore教授从理论上解释了前列腺癌对PD-1/PD-L1抑制剂反应较差的原因：突变负荷低；生长缓慢；AR阻断诱导无活性状态的产生；仅特殊人群（MSI-H，DDR germline，？高表达PD-L1）有应答。 目前有一些针对mCRPC的研究：IO+PARPi，IO+Ra-223，IO+Chemo；IO+ADT，期待其研究结果。 |
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