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今年9月是国际前列腺宣传月（Prostate Awareness Month）。晚期前列腺癌新型治疗药物的引入为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者带来了广泛的治疗选择。在过去1年中，mCRPC的新治疗方案(包括阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛、卡巴他赛、sipuleucel-T、镭-223、177Lu-PSMA-617和奥拉帕利)已在3期试验中证明有生存获益。骨改良药物已成为mCRPC总体治疗策略的一部分。最近，雄激素受体信号抑制剂(ARSIs)和多西他赛已被用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌。此外，ARSI、多西他赛和雄激素剥夺治疗的三联疗法正在出现。本文就晚期前列腺癌现阶段的药物进行盘点，并对前列腺癌的未来做出展望。 前列腺癌(PCa)是男性中第二大最常见的癌症。20世纪40年代，Charles Huggins发现转移性PCa患者对雄激素剥夺治疗(ADT)有应答，这最终启动了PCa的治疗。几乎所有患者对ADT有反应，然而，缓解持续时间从数月到数年不等。此后，疾病进展到一个致命的阶段，称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。2004年，紫杉类化疗药物多西他赛首次被证实可以延长转移性CRPC (mCRPC)患者的生存期，并成为mCRPC的标准治疗方案。在过去10年中，mCRPC的新治疗方案已获批准，包括阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛、sipuleucel-T、镭-223、177Lu-PSMA-617和奥拉帕利。在3期临床试验中，这些治疗药物改善了mCRPC患者的生存。最近，雄激素受体信号抑制剂(ARSIs)和多西他赛已被用于治疗转移性去势敏感性PCa (mCSPC)和非转移性CRPC。然而，这些治疗之间可能会发生交叉耐药，因此必须考虑最佳治疗顺序。 
雄激素受体(AR)通路常被发现在CRPC中被激活。AR在CRPC中起重要作用：前列腺癌改变了AR状态，适应了雄激素的去势水平。潜在的机制包括AR突变、AR过表达、雄激素生物合成的变化、组成性活性的AR剪接变异体和雄激素辅因子的变化。阿比特龙和恩杂鲁胺是目前临床上广泛用于治疗mCRPC的ARSIs。 阿比特龙可阻断睾酮合成中的关键酶CYP17，从而阻断肾上腺、睾丸和前列腺肿瘤内的雄激素合成。在COU-AA-301试验中，既往接受过多西他赛治疗的mCRPC患者被随机分配接受阿比特龙或安慰剂治疗。中位随访12.8个月后，阿比特龙组的总生存期(OS)超过安慰剂组(14.8个月 vs10.9个月)。阿比特龙还改善了所有次要终点，包括至PSA进展的时间、无进展生存期(PFS)和PSA 50%缓解。恩杂鲁胺是第二代非甾体AR抑制剂，可与AR的配体结合域竞争性结合，从而抑制AR向细胞核易位、AR辅因子募集以及AR与DNA结合。在AFFIRM试验中，化疗后的mCRPC患者被随机分配接受恩杂鲁胺或安慰剂治疗。恩杂鲁胺组的中位OS为18.4个月，而安慰剂组为13.6个月。在所有次要终点(包括至首次发生骨骼相关事件(SRE)的时间、疼痛控制和患者报告的健康相关生活质量)方面，恩杂鲁胺均优于安慰剂。疲劳是与恩杂鲁胺相关的最常见临床相关不良事件。阿帕鲁胺是一种新型的非甾体AR抑制剂，可完全拮抗CRPC常见的AR过度表达，并抑制AR转录活性。在SPARTAN试验中，在PSA倍增时间≤10个月的非转移性CRPC患者中，阿帕鲁胺显著改善了无转移生存期和至症状进展的时间。皮疹是阿帕鲁胺治疗中最常见的不良事件。Darolutamide是一种新型的非甾体类AR抑制剂，可有效抑制雄激素与AR的结合以及在AR过表达细胞中雄激素诱导的AR核转位。Darolutamide可阻断抗雄激素治疗(包括导致恩杂鲁胺和阿帕鲁胺耐药的F876L突变)后产生的突变ar的活性。Darolutamide对血脑屏障的穿透性低，因此具有较低的神经毒性。在ARAMIS研究中，在PSA倍增时间≤10个月的非转移性CRPC患者中，darolutamide组的无转移生存期和OS显著超过安慰剂组。多西他赛是一种基于紫杉类药物的抗癌药物，自2004年首次证明其可延长患者生命以来，已被广泛用于mCRPC的标准治疗。在TAX 327研究中，mCRPC患者被随机分配接受米托蒽醌、每3周1次的多西他赛(75mg/m2)或每周1次的多西他赛(30mg/m2)治疗。每3周多西他赛1次的OS优于米托蒽醌联合泼尼松。卡巴他赛是新一代紫杉类药物，已被批准用于治疗既往接受过多西他赛治疗的mCRPC患者。3期TROPIC试验旨在比较卡巴他赛(25mg/m2)和米托蒽醌对多西他赛治疗后疾病进展的mCRPC患者的疗效。卡巴他赛组和米托蒽醌组的中位OS分别为15.1个月和12.7个月。以铂类为基础的化疗对mCRPC具有抗肿瘤作用，但在大型临床试验中并未改善生存。越来越多的证据表明，DNA损伤修复途径的状态可能会影响对铂类药物(如顺铂和卡铂)的敏感性。携带BRCA2突变的mCRPC对铂类化疗有较高的反应。Sipuleucel-T是一种自体细胞免疫疗法，是第一种在mCRPC患者中表现出生存获益的免疫治疗剂。在3期IMPACT研究中，无内脏转移的无症状或症状轻微的mCRPC患者被随机分配接受sipuleucel-T或安慰剂组。与安慰剂组相比，sipuleucel-T组的死亡风险相对降低22%。前列腺癌组织中存在炎症细胞和t细胞浸润，提示宿主免疫效应可能介导抗肿瘤反应。伊匹木单抗是一种单克隆抗体，可通过与细胞毒性T淋巴细胞抗原结合来增加抗肿瘤T细胞应答。在3期CA184-095试验中，患无症状或症状轻微的无内脏转移的未接受过化疗的mCRPC患者被随机分配接受伊匹木单抗或安慰剂治疗。在mCRPC患者中，伊匹单抗虽然提高了PFS，但并未改善OS(主要终点)。帕博利珠单抗是靶向程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)的人源化抗体。帕博利珠单抗被FDA批准用于治疗既往治疗后进展且缺乏令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性实体瘤患者，这些患者具有高微卫星不稳定性(MSI-H)、错配修复(dMMR)缺陷或高突变负荷。Abida报道，在1,033例肿瘤质量足够的PCa患者中，32例(3.1%)有MSI-H/dMMR。11例MSI-H/dMMR CRPC患者接受了抗pd -1或抗程序性死亡受体配体1治疗。其中6例患者(54.5%)的PSA达到50%缓解，其中4例有影像学缓解。前列腺癌易发生骨转移，90%死于前列腺癌的男性有骨转移。骨转移瘤的治疗对于预防SREs(如病理性骨折、脊髓压迫和疼痛性转移灶)具有重要意义。破骨细胞靶向药物唑来膦酸和地诺单抗可降低mCRPC的SREs，镭-223可改善OS并降低SREs。
镭-223是一种发射α的放射性药物，可选择性地与骨转移瘤中骨转换增加的部位结合。在3期ALSYMPCA试验中，有症状骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者被随机分配接受镭-223或安慰剂治疗。镭-223与安慰剂相比显著改善了OS(中位14.9个月 vs 11.3个月)。与安慰剂相比，镭-223显著延长了至首次SRE的时间(中位数15.6个月 vs 9.8个月)。前列腺癌骨转移常以成骨细胞为特征，但通常有潜在的破骨细胞成分。双膦酸盐是一种焦磷酸盐类似物，可阻断骨破坏。Saad F等人进行了一项随机、3期临床试验，以评估唑来膦酸并确定其在降低mCRPC骨病相关SREs方面的有效性和安全性。唑来膦酸组发生至少1次SRE的患者人数少于安慰剂组(38 vs 49%)。Denosumab是一种抗RANKL的单克隆抗体，可抑制破骨细胞介导的骨破坏。Fizazi等进行了一项随机三期研究，比较地诺单抗和唑来膦酸在mCRPC骨转移患者中预防SREs的效果。地舒单抗组至首次SRE的中位时间为20.7个月，而唑来膦酸组为17.1个月。骨靶向治疗现已成为mCRPC总体治疗策略的一部分。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜谷氨酸羧肽酶，在mCRPC中高表达。177Lu-PSMA-617是一种放射配体疗法，可将β粒子辐射递送至表达psma的PCa细胞和周围微环境。在3期VISION试验中，既往接受过ARSI和紫杉烷治疗且68ga - psma阳性的mCRPC患者被随机分组，分别接受177Lu-PSMA-617 +标准治疗组或单独标准治疗组。与标准治疗相比，177Lu-PSMA-617 +标准治疗显著延长了rPFS(中位数，8.7个月 vs 3.4个月)和OS(中位时间，15.3个月 vs 11.3个月)。癌症基因组分析为mCRPC的治疗选择提供了有用的指导。与原发性前列腺肿瘤相比，CRPC肿瘤具有高度复杂的基因组图谱;许多mCRPC携带临床上可采取行动的分子改变。 PARP抑制剂在高达30%的前列腺癌中观察到DNA修复改变，最常见的突变基因包括BRCA1, BRCA2和ATM。这些基因改变可以发生在体细胞或种系水平。BRCA1、BRCA2和ATM的生殖细胞系突变与PCa风险和侵袭性PCa表型相近。在前列腺和其他癌症中，基因改变影响HRR的肿瘤对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂敏。在TOPARP-B试验中，Mateo证明了奥拉帕利对具有特定DDR基因畸变的mCRPC的抗肿瘤活性。在有生殖细胞系或体细胞BRCA1/2改变的mCRPC患者中观察到的高缓解率以及其中许多缓解的持久性支持在这一亚人群中使用奥拉帕]。在2期TRITON2研究中，Abida等发现PARP抑制剂rucaparib对有有害BRCA改变的mCRPC患者具有抗肿瘤活性。蛋白激酶抑制剂在约40% ~ 60%的mCRPC患者中，PI3K/AKT和AR通路失调，而在有功能性pten缺失肿瘤中，AKT信号过度激活。PI3K/AKT和AR通路在mCRPC中表现出相互调。Ipatasertib是AKT三种亚型的选择性atp竞争性小分子抑制剂。在一项2期研究中，de Bono JS等发现，与接受安慰剂联合阿比特龙治疗的mCRPC患者相比，接受ipatasertib联合阿比特龙治疗的mCRPC患者的rPFS延长，并且在pten缺失肿瘤患者中观察到的效果更好。目前，阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和多西他赛已被批准并广泛用于联合ADT治疗mCSPC。此外，由多西他赛、ARSI和ADT组成的三联疗法已出现用于治疗mCSPC。毫无疑问，在疾病轨迹中预先强化治疗是向前迈出的重要一步。然而，药物之间的交叉耐药可能会降低mCRPC下游治疗的有效性，导致更具有侵袭性的耐药疾病表型。此外，一些新型药物已在临床上应用于mCRPC的治疗。特别是Lu-PSMA和PARP抑制剂正在成为有效的治疗方案。PSMA-PET用于确定是否适合Lu-PSMA治疗。伴随诊断可用于识别有HRR突变的mCRPC患者，从而使这些患者适合接受PARP抑制剂治疗。声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
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