【2022 ESMO】一日千里 | PSMA在前列腺癌诊疗中的最新进展

*仅供医学专业人士阅读参考

金秋送爽， 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2022年9月9-13日在法国巴黎以 线上线下结合形式举行。在今年的ESMO大会上，对于前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌诊疗领域的进展着墨颇多。在此，本文将对此次大会中PSMA的最新诊断与治疗进展进行小结，以飨读者。

PSMA解决传统诊断分期的难点

本次会议专题报告，由荷兰阿姆斯特丹大学医学中心放射和核医学系首席研究员Daniela Oprea Lager博士PSMA生物学特征为基础，介绍PSMA如何成为前列腺癌影像诊断中一个具有前景的高特异性靶点^[1]：PSMA是一种II型跨膜蛋白，在前列腺癌细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍。同时在所有原发性前列腺癌中仅10%为PSMA-PET阴性，因此PSMA的成像评估能广泛应用。此外，PSMA表达与不良预后因素相关，定量评估可提供预后信息。

图1：PSMA的生物学特性

Lager博士接着介绍了2017年一篇关于PSMA的综述，该综述总结了多种放射性示踪剂的有效性，包括68Ga、18F和177Lu等^[2]。不同示踪剂的生物分布大致相当，但在肝脏和脾脏中的摄取有所差别。Lager博士认为目前最常用于PET成像的PSMA示踪剂为68Ga和18F，接下来通过对比68Ga和18F标记在半衰期、示踪剂制备以及图像分辨率的差异，讨论了如何选择两种不同标记的PSMA的适用人群，从而进行诊断和预后结果预测。

图2：68Ga和18F标记PSMA配体的特异性肿瘤摄取分布

众所周知，PSMA-PET成像适用于前列腺癌的首次诊断与分期、生化复发的再分期以及转移性去势抵抗的评估。Lager博士也重点讨论了PSMA-PET在首次诊断和分期中的作用。

对于前列腺癌患者诊断和分期主要面对的难点为微小转移灶的判断。如患者接受骨扫描检查，仅检测到退行性变化，CT扫描也未发现疾病发生转移的证据，但使用PSMA-PET可检测出PSMA强摄取病灶。另一方面增强68Ga-PSMA PET/CT 显像可以替代盆腔 CT 用于检测淋巴结转移。

此外，Lager博士还介绍了的pro-PSMA试验，这是一项澳大利亚多中心，双臂前瞻性随机研究，其结果支持在中高危前列腺癌的初诊分期中使用PSMA PET/CT。与传统影像学（CT和骨扫描）相比，PSMA PET/CT在识别局部和远处转移性疾病方面的准确性提高了27%，基于影像学结果改变治疗方案给患者带来的临床获益增加了13%，阳性转移灶不确定比例减少了16%。同时辐射暴露量Ga-PSMA PET/CT显著低于传统成像，从而大大提高了患者安全性^[4]。

图3：Pro-PSMA研究^[4]

2022EAU指南明确指出，PSMA-PET/CT在高危局限性前列腺癌的分期上比传统成像更准确，并逐年更新有关PSMA-PET在诊断和分期的证据。值得注意的是，PSMA除了在诊断分期当中有重要的应用以外，在转移性前列腺癌的治疗中也发挥了巨大的作用。在最新指南中增加Lu-PSMA在mCRPC二线/三线治疗的推荐：对既往接受过治疗且进展的mCRPC患者，若一个或多个转移灶的PSMA摄取量显著升高（高于肝脏），则推荐应用177Lu-PSMA-617治疗，证据等级为强^[5]。

表1：2022 EAU指南^[5]

PSMA用于mCRPC治疗的最新进展

▌Abstract 1372P：VISION研究事后分析：PSA下降与临床结局的相关性^[6]

VISION研究招募了转移性激素敏感性前列腺癌（mCRPC）且PSMA PET/CT阳性患者，对比分析177Lu-PSMA-617与标准治疗（SoC）的疗效与安全性。之前结果显示，177Lu-PSMA-617联合SoC治疗能延长无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），前列腺特异性抗原（PSA）水平从基线水平下降50%的患者比例高于单独SoC组。该项事后分析旨在评估177Lu-PSMA-617组PSA从基线水平下降的幅度与临床结局之间的相关性。将PSA下降幅度分为四个亚组：无下降、下降≤50%；下降50%~90%；下降＞90%，采用Cox比例风险回归估计PSA下降与rPFS和OS风险比（HRs）。结果显示，在177Lu-PSMA-617组中，PSA下降幅度更大与rPFS和OS延长相关。

表2：177Lu-PSMA-617组中PSA与rPFS和OS的风险回归分析

研究结论：在接受177Lu-PSMA-617联合SoC治疗，mCRPC患者PSA水平下降的幅度对临床结局预测十分重要。

▌Abstract 1392P：mCRPC患者使用223Ra和化疗治疗后用177Lu-PSMA的疗效和安全性评估^[7]

RALU研究回顾性分析德国核医学中心在2021年~2022年的133例mCRPC患者数据，评价不同治疗方案——Ra-Ct-Lu（223镭-化疗-177镥）和Ct-Ra-Lu（化疗-223镭-177镥）的疗效和安全性。结果发现，基线分析中，177Lu-PSMA治疗前，ECOG评分0、1及2的比例分别为0%、62%和38%；中位PSA为285.5 ng/ml；中位碱性磷酸酶（ALP）为146.0 U/L。56%的患者接受≥4种的用药（阿比特龙为71%、恩扎鲁胺为70%、多西他赛为74%和卡巴他赛为23%）。71%的患者接受过6次223Ra注射。所有的患者均存在骨转移；27%的患者存在内脏转移。73%的患者接受1-4个周期的177Lu-PSMA治疗，23%的患者治疗周期≥5。表格列出具体安全性数据。

研究显示：177Lu-PSMA治疗期内整体患者PSA50应答率为42%；Ra-Ct-Lu组为46%；Ct-Ra-Lu组为36%。整体患者ALP50应答率为9%；Ra-Ct-Lu组和Ct-Ra-Lu组同为6%。OS整体患者为13.2个月（95%CI 10.5-15.6个月）；Ra-Ct-Lu组为12个月（95%CI 8.8-14.6个月）；Ct-Ra-Lu组为14个月（95%CI 9.4-16.9个月）。

表4：不良事件统计

图4：不同治疗顺序的PSA50和ALP50应答率分析

图5：不同治疗顺序OS分析

研究结论：真实世界研究验证了177Lu-PSMA在223镭及化疗治疗后应用的安全性和有效性，且223Ra和化疗的顺序不会改变177Lu-PSMA的安全性和OS结果。

▌Abstract 1414P：≥80岁mCRPC患者使用177Lu-PSMA的疗效和安全性评估^[8]

该研究纳入2016年至2021年共79例接受过177Lu-PSMA放射配体疗法（RLT）治疗的mCRPC患者，中位年龄82岁，研究评估了PSA应答率、PFS、OS结果和安全信号。可纳入曾接受雄激素靶向治疗（ARAT）和紫杉醇为基础的化疗，或不符合化疗条件的患者，且所有患者都PSMA高表达。患者既往平均接受过2种的mCRPC治疗方案，50例（63.3%）患者在177Lu-PSMA治疗前未接受过化疗；14例（17.7%）患者存在内脏转移。

结果显示，有38例（48.1%）患者PSA下降50%；PSA下降90%为25例（31.6%）。与接受过化疗的患者相比，未接受过化疗的患者PSA应答率（PSA下降50%）更高，55.1%比44.0%。患者整体中位PFS和OS分别为9.5和16.5个月。未接受过化疗的患者比与接受过化疗的患者中位PFS和OS显著更长（PFS：11.3个月比6.4个月，p<0.01；OS：20.4比14.0个月，p<0.01）。

安全性方面，发生3级试验相关不良反应（TRAE）如下：4例（5%）贫血、3例（4%）血小板减少和6例（8%）慢性肾损害。未观察到3级以上的非血液学安全事件。最常见的副作用是口干、疲劳和食欲不振，为1-2级。

图7：化疗初始患者与接受过化疗患者的生存数据分析（a.PSA-PFS；b.临床PFS；c.OS）

研究结论：177Lu-PSMA放射配体疗法在mCRPC高龄患者中的疗效和安全性与既往报道的相当。未接受化疗的患者比接受过化疗的患者对治疗的反应更好，获益时间更长。

专家点评

PSMA检测在前列腺癌的临床分期中十分重要，同时也对不同治疗方案的疗效判断和疾病进展的预后具有较高的预测价值。PSMA之所以能成为前列腺癌诊疗的理想靶点，原因在于：PSMA在前列腺癌细胞中有特异性的高表达。一些研究表明，PSMA在前列腺癌细胞中的表达与肿瘤分级升高呈正相关性。另外使用PSMA-PET可以对中高危的前列腺癌患者进行更精准的临床分期以及生化复发后再分期，能发现PSMA在不同类型前列腺癌中有表达。同时PSMA可启动细胞内吞反应，从而增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集，改善成像或疗效。因此当活检结果不太理想或者临床诊断不太确定时，使用PSMA-PET能提供更准确的肿瘤定位和分级信息，也避免不必要的活检取样所引起的局部出血或感染等并发症。

随着68Ga和177Lu等标记PSMA 成像与诊断的诊疗一体化药物问世，放射性示踪剂标记的PSMA能作为外科手术引导的标记物和同位素治疗的药物，目前也在逐步应用于临床。在本次ESMO大会专题演讲中，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Sandhu博士表示，PSMA治疗学应该定义为“靶向治疗和诊断伴侣”，尤其是177Lu-PSMA治疗。随着首个利用177Lu-PSMA治疗的TheraP研究^[9]发表后，多个177Lu-PSMA试验相继进行，特别是VISION研究具有广泛影响。

VISION III期研究已公布的结果显示，177Lu-PSMA-617联合标准治疗能延长PSMA阳性表达的mCRPC患者rPFS和OS，因此177Lu-PSMA-617作为mCRPC二三线治疗，已被2022年EAU指南所推荐。另外大会上公布的多个研究，揭示了PSMA靶向治疗的研究终点，如rPFS和OS，与PSA下降幅度的相关性，有助于为PSMA药物治疗试验的临床研究寻找更有效的替代终点。

随着研究的不断深入，发现PSMA表达水平（SUVmax）与患者治疗后的PSA50应答率和OS密切相关^[10]，因此也可以用PSMA-PET精准筛选出合适患者进行靶向治疗。此外，对于晚期mCRPC的后线治疗，寻找PSMA治疗契机也十分重要。一项研究探索了177Lu-PSMA 在223镭同位素治疗及化疗后应用的有效性和安全性，结果显示同位素治疗与化疗的顺序不会改变177Lu-PSMA治疗在 OS和安全性上的结果。

随着多个PSMA药物的临床试验开展，更长的随访时间获得的更多安全性信息，对高龄患者使用该类药物的获益也有所体现。在既往接受过ARAT治疗和化疗的≥80岁高龄患者中，177Lu-PSMA治疗具有较好的疗效和安全性，对于未接受化疗的患者比接受过化疗的患者疗效更好，获益时间也更长。

总的来说，在晚期mCRPC的精准治疗时代，PSMA的诊疗能发挥更大优势，提示泌尿外科、肿瘤内科与核医学科等多个学科（MMT）治疗模式更应加强。目前，国内越来越多的大型医院逐步将PSMA-PET在纳入常规检查项目，但是对于进一步扩大其应用范围，降低检测费用，精准选择患者，避免过度诊断等方面也是临床专家非常关注的问题，仍需要在我国学者进行更为深入的研究与探索。

专家简介

郑伏甫 教授

中山大学附属第一医院泌尿外科

主任医师，博士，博士生导师，博士后合作导师

中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会委员

美国泌尿外科学会（AUA）国际会员

广东省医学会泌尿外科分会前列腺学组副组长

广东省医师协会泌尿外科分会委员

广东省中西医结合学会泌尿外科分会委员

哈佛大学麻省总医院访问学者

《中华实验外科杂志》等审稿专家

参考文献：

[1].T Maurer et.al. Current use of PSMA-PET in prostate cancer management. Nat Rev Urol. 2016 Apr;13(4):226-35.

[2].M. Eiber et.al. J Nucl Med. Prostate-Specific Membrane Antigen Ligands for Imaging and Therapy. 2017 Sep;58(Suppl 2):67S-76S.

[3].Afshar-Oromieh et.al. The Rise of PSMA Ligands for Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2016 Oct;57(Suppl 3):79S-89S.

[4].Hofman et.al. Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet. 2020 Apr 11;395(10231):1208-1216.

[5].EAU guideline 2022

[6].A.J. Armstrong, et al. Association between prostate-specific antigen decline and clinical outcomes in patients with metastatic castration resistant prostate cancer in the VISION trial. 2022 ESMO. Abstract 1372P.

[7].K. Rahbar, et al. Lutetium-177-prostate-specific membrane antigen therapy (177Lu-PSMA) in patients (Pts) with prior radium-223 (223Ra): Safety and effectiveness outcomes. 2022 ESMO. Abstract 1392P.

[7].R.L. Tauber, et al. Treatment efficacy and safety of 177Lu-PSMA radioligand therapy in octogenarians with metastatic castration-resistant prostate cancer. 2022 ESMO. Abstract 1414P.

[8].Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): A randomized, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021 Feb 27;397(10276):797-804.

[9].Gafita A, Fendler WP, Hui W, et al. Efficacy and Safety of 177Lu-labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Radionuclide Treatment in patients with diffuse bone marrow involvement: A multicenter retrospective study. Eur Urol. 2020 Aug;78(2):148-154.

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