【原】治疗诊断学在前列腺癌不同阶段的应用

医学镜界 2022-07-23 发布于江苏

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The application of theranostics in different stages of prostate cancer

Alghazo O, Eapen R, Koschel S, Cumberbatch M, Buteau J, Loh R, Lawrentschuk N, Murphy DG. The application of theranostics in different stages of prostate cancer. Future Oncol. 2021 Sep;17(27):3637-3644. doi: 10.2217/fon-2020-1209. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34227404.

治疗诊断学在前列腺癌不同阶段的应用

尽管在过去二十年中在治疗转移性前列腺癌方面取得了显着成就，但去势抵抗状态仍被认为是该疾病的致命阶段。治疗诊断学将靶向化合物（配体）与注射到血液中的治疗性放射性同位素（放射性颗粒）相结合，以靶向癌细胞。研究最多的放射性配体是¹⁷⁷Lu-PSMA-617，靶向PSMA，一种在前列腺癌细胞中发现的蛋白质。这种新方法在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌方面显示出有希望的结果。目前，许多试验正在将PSMA靶向放射性配体与常规疗法联合用于晚期前列腺癌，甚至在疾病的早期阶段。其他临床前试验正在探索使用较新的配体或放射性同位素治疗前列腺癌的可能性，以提高这种治疗的特异性和有效性。

PSMA于1987年首次在前列腺细胞中检测到。使用小鼠脾脏细胞，使用人前列腺癌细胞系LNCaP产生前列腺特异性单克隆抗体[1]。PSMA，也称为谷氨酸羧肽酶II，是由人类FOLH1基因编码的酶。它含有750个氨基酸，重84 kDa [2，3]，是一种具有细胞外和细胞质结构域的跨膜蛋白。除前列腺上皮细胞外，PSMA在小肠（空肠刷边缘）、肾脏（近端小管）、唾液腺和神经系统神经胶质细胞（星形胶质细胞和施旺细胞）中的生理表达也有报道[4]。在一些实体瘤的新血管系统中也发现了它，包括结肠，乳房，肾脏和膀胱肿瘤。然而，健康前列腺腔内上皮细胞的表达比体内任何其他组织高100至1000倍。该表达在恶性前列腺细胞中进一步上调，在超过90-95%的前列腺癌中可见，在更高级别、转移性和去势抵抗性疾病中的表达增加。

治疗诊断学的历史和演变

自PSMA研究的早期以来，这种蛋白质已被标记为前列腺癌成像和治疗的潜在靶标[6]。经过多年的临床前研究，抗PSMA单克隆抗体7E11-C5.3与用111In放射性标记的二亚乙基三胺五乙酸偶联，并作为成像剂商业化，用于平面和单光子发射计算机断层扫描成像系统（111In-capromab pendetide， or ProstaScint;Aytu BioScience， Inc.， CO， USA）。该产品于1996年获得美国FDA批准。然而，尽管有希望的初步结果，进一步的试验令人失望，因为ProstaScint被发现与PSMA的细胞内表位结合。这一局限性表明，它无法检测完整和活细胞，并且在检测前列腺外疾病时表现出低敏感性[7]。这导致了J591的发展，J591是一种人源化单克隆抗体，可特异性地与PSMA细胞外结构域结合。这随后成功地与89Zr用于分子成像。它还用于放射性核素治疗，将其与不同的α和β发射器偶联。尽管J591单克隆抗体具有更高的特异性和敏感性，但它也有其局限性。抗体从体内清除的时间长度很长，表明在成像前5-7天需要给药。此外，还存在一个涉及与发炎组织的交叉反应性的问题，例如良性前列腺增生。

PSMA小分子抑制剂的引入彻底改变了PSMA PET成像和放射性核素治疗前列腺癌。小分子PSMA抑制剂是附着在谷氨酸或谷氨酸异构体上的锌结合化合物，分为三个家族：膦酸盐，磷酸盐和磷酸盐化合物;硫醇;和脲酶。尿素基化合物最初设计用于抑制大脑中的PSMA，是探索最广泛的PSMA配体[9]。这些小分子具有更高的结合亲和力、内化和快速血浆清除等优点[10]。第一个小分子，68Ga 标记的 PSMA 11，也称为68砷化镓-血红细胞癌或68Ga-HBED-PSMA由海德堡集团开发，于2013年推出。最近，18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007已广泛用于PSMA PET成像，特别是在澳大利亚和德国。这些放射性示踪剂均具有相同的身体分布，具有不同的结合亲和力和非特异性摄取[10，11]。较新的放射性示踪剂，例如64最近，在前列腺癌影像学检查中已经探索了Cu-与不同小分子的结合，并在临床前试验中显示出有希望的结果，具有出色的肿瘤摄取和保留。在一项包含 16 篇文章的荟萃分析中，涉及 1309 名患者，使用68Ga标记的PSMA 11，PET扫描显示，每位患者的敏感性和特异性为86%[14]。此外，Hofman等人发表的第一项前瞻性随机试验显示，27%的绝对优势68Ga PSMA PET扫描与传统成像方法在检测转移性前列腺癌方面的比较[15]。鉴于这些涉及前列腺癌成像中小分子的研究结果，许多试验利用了尿素基小分子的特性，将它们与不同的放射性核素偶联，以找到靶向放射性核素治疗的最佳药物，或所谓的“治疗诊断学”。

治疗诊断学的当前应用

局限性前列腺癌在很大程度上被认为是一种可以通过手术或不同形式的放射治疗治愈的疾病。尽管如此，仍有大量局部前列腺癌患者将进展为转移性疾病。雄激素剥夺治疗仍然是局部晚期前列腺癌、转移性前列腺癌和局部治疗失败后生化复发的金标准。90%接受雄激素剥夺治疗的患者前列腺特异性抗原（PSA）下降，但如果发生去势抵抗，通常在开始雄激素剥夺治疗后2-3年内发生[16]。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）被认为是该病的一种致死形式，尽管使用多西紫杉醇化疗且近期引入了新型激素药物（如醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺），但中位生存期为2-3年。放射性核素治疗并不是一个新领域，因为放射性碘自20世纪40年代以来一直用于治疗甲状腺疾病[18]。在神经内分泌肿瘤中，生长抑素受体已成功靶向177Lu DOTA-TATE十多年来，该疗法最终于2018年获得FDA批准。

靶向放射性核素疗法在转移性前列腺癌中的应用始于骨靶向治疗的一部分。众所周知，骨转移发生在大多数晚期mCRPC患者中。骨转移可引起疼痛并影响生活质量，并与病理性骨折和脊髓压迫等灾难性骨骼事件相关[19]。骨靶向放射性核素治疗最初是使用β发射放射性药物（即89SrCl2 和153SM-EDTMP），其积聚在成骨细胞活性增加的部位，并提供局部抗肿瘤作用。尽管这种疗法已经使用了二十多年，但目前，唯一一种中位总生存期（3.6个月）得到改善的骨靶向放射性药物是α223Ra，是一种寻找骨的拟骨钙剂，被骨骼吸收并结合到成骨细胞或硬化性转移瘤内新形成的骨髓基质中，并诱导肿瘤细胞的局部凋亡[20]。由于其在骨髓毒性方面的安全性优于其他骨靶向药物，223Ra于2013年获得FDA批准，可用于mCRPC、有症状的骨转移和无已知内脏转移的男性[21]。目前在前列腺癌分期使用PSMA-PET扫描成像代替传统成像可能改善患者选择和治疗计划223Ra疗法，这将反映在治疗效果上。在过去的10年中，越来越多的试验将PSMA靶向抗体和小分子与α或β粒子发射放射性同位素结合。放射性同位素177Lu是目前最常用的治疗性放射性核素，由于其良好的物理性质，是最佳选择;它是一款β发射器，最大能量为0.5 MeV，最大组织穿透距离为<2 mm。这为小肿瘤提供了更大的照射，对周围正常组织的影响最小。除此之外，177Lu发射低能γ射线，允许离体成像收集有关肿瘤渗透和剂量测定的信息[23]。然而，α粒子发射器产生更高的能量，与健康组织非特异性结合，可使唾液腺和肾脏发生显著毒性。目前，前列腺癌治疗中最常用的放射性核素是177Lu-PSMA-617，由Benešová等人开发[25]，以及177Lu-PSMA成像和治疗（I&T），由Weineisen等人开发[26]。两种配体都表现出对PSMA的纳摩尔亲和力，在受前列腺癌影响的区域具有长期和强大的积累。

在大多数研究中，LuPSMA（617或I&T）已被用作富有同情心环境中的最后一线治疗，由Rahbar等人领导的德国核医学学会启动了最大的回顾性研究[27]。对145例mCRPC患者进行一系列治疗，共248个周期177Lu-PSMA-617在德国各地的12个核医学中心。共有45%的患者表现出PSA下降至少50%，其中60%的患者PSA下降幅度为任何幅度。在此之后，Hofman等人领导了第一个前瞻性II期试验，其中30名CRPC患者接受了治疗。177Lu-PSMA-617 [28].超过80%的患者先前使用多西紫杉醇和醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗失败。57%的患者PSA下降至少50%，70%的患者PSA下降30%。总体而言，97%的患者PSA有所下降。此外，17例患者在最后一次成像后3个月表现出部分或完全的客观成像反应。177鲁-PSMA-617循环。PSA进展发生在27（90%）患者中，PSA无进展生存期为7.6个月，总生存期为13.5个月。在所有时间点记录疼痛严重程度和干扰评分的临床意义改善。共有11名（37%）患者在第二个治疗周期内全球健康评分提高了10分或更多。该试验中较高的反应率可归因于以下关键事实：所有患者均使用影像学检查68Ga-PSMA-11 和18F-FDG PET/CT 扫描以确认高 PSMA 表达（肝脏 1.5 SUV）且无 FDG 阳性/PSMA 阴性或 FDG 不一致疾病部位。

在Emmett等人的一项较小的前瞻性试验中，招募了14名先前接受过醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者，这些患者失败，拒绝或不符合紫杉烷化疗的资格并接受治疗177Lu-PSMA-617 [29].36%的队列中PSA降低50%，64%的PSA与Hofman等人的试验组相比，PSA降低30%[28]。人们怀疑，Emmett等人研究中为数不多的应答者是由于缺乏涉及PSMA-PET和FDG-PET的筛查标准的结果[29]。尽管排除了PSMA-PET和FDG-PET之间病变不一致的患者，但该研究纳入了病变强度等于或高于肝脏强度的患者。这凸显了患者选择和实施个性化方法以确定患者是否适合这种治疗方式的重要性。各种因素可以在预测反应和生存获益方面发挥作用。Lawal等人将这些生存预测因子称为，其中一些与患者因素有关，如年龄和体力状态，另一些与生化因素有关，如基线血红蛋白、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平[30]。第一个周期后是否存在内脏转移和PSA反应也可能预示LuPSMA治疗的疾病反应[31，32]。在Heck等人的另一项回顾性研究中，使用177在21名患者中，观察到33%的患者PSA降低50%，而56%的患者PSA下降≥30% - 结果与使用的结果相似177Lu-PSMA-617。在澳大利亚，TheraP试验177在多西紫杉醇后mCRPC进展的男性中，Lu-PSMA-617与卡巴他赛的比较是首项将Lu-PSMA与当前CRPC治疗方式进行比较的随机II期试验[34]。研究结果最近发表在《柳叶刀》杂志上。在这项研究中，200名男性随机分配到177LuPSMA-617或卡巴他赛随访中位18个月。发现治疗177Lu-PSMA-617 导致与卡巴他赛相比，PSA 降低率≥50% 的患者比例显著提高（66 % vs 37%），与卡巴他赛相比，PSA 无进展生存期（危险比：0.6）也更高。

目前，唯一一项评估靶点的III期试验177Lu-PSMA-617治疗是VISION试验（NCT03511664）。该试验招募了750名mCRPC患者，这些患者在接受至少一种雄激素轴药物（如恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙）后进展，并且以前接受过一至两种紫杉烷方案的治疗。所有患者的PSMA-PET扫描均呈阳性。患者以2：1的方式随机分配接受177Lu-PSMA-617 仅加最佳支持/标准治疗或最佳支持/标准治疗。主要终点是总生存期的比较。这项研究的结果预计将很快发表，最近的媒体发布已经证实了这项试验的积极结果（表1）。


临床试验	放射性核素	用放射性核素（n）处理	50% PSA 下降（%）	研究设计	裁判。
拉巴尔等人	¹⁷⁷鲁-PSMA-617	145	45	回顾的	[27]
赫克等人。	¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T	21	33	回顾的	[33]
霍夫曼等人	¹⁷⁷鲁-PSMA-617	30	57	前瞻性	[28]
埃米特等人	¹⁷⁷鲁-PSMA-617	14	36	前瞻性	[29]
锡拉普试验	¹⁷⁷鲁-PSMA-617	98	66	随机第二阶段	[34]
视力试验（NCT03511664）	¹⁷⁷鲁-PSMA-617	551	等待结果 2021	随机第三阶段

PSA：前列腺特异性抗原。

通常177Lu-PSMA（617或I&T）被认为具有良好的安全性。在Yadav等人的全身综述和荟萃分析中，17项研究包括744名患者，其中177对Lu-PSMA（617或I&T）用于治疗mCRPC进行了综述[35]。最常见的毒性似乎是血红蛋白相关毒性（23%的患者），其次是血小板减少症（15%的患者）和白细胞减少症（14.2%的患者）。这些不良事件大多为低度。9.5%的患者也出现肾毒性，但其他研究未发现任何肾毒性病例[35-37]。Yadav等人报告称，14.5%的患者有唾液腺毒性[35]，而Hofman等人报告87%的病例存在唾液腺毒性，这一发现很可能是由于该试验的前瞻性，此外还被特别询问了该不良事件[28]。其他毒性，如疲劳、恶心和食欲不振，在研究中变化较大，但不超过1级或2级[38]。最近，von Eyben等人的一项系统评价和荟萃分析也证实，用177Lu-PSMA（617和I&T）是罕见的，主要是3级血液学事件[39]。在接受治疗的2346例患者中，中位数为10%为3级贫血，中位数为3%为3级白细胞减少症，中位数为2%为3级血小板减少症。在TheraP试验中，卡巴他赛组的中性粒细胞减少、腹泻、味觉障碍和神经病变比177Lu-PSMA-617臂[34]。这177Lu-PSMA组有较多的血小板减少症，口干和眼睛干涩。共有 54% 的男性对卡巴他赛有 3/4 级毒性，而 Lu-PSMA 男性为 35%。大多数患者完成了这两种治疗，只有一例在Lu-PSMA组停药，三例在卡巴他赛组停药。

治疗诊断学的未来是什么？

治疗诊断学在未来的前列腺癌治疗中起着重要作用。首先，治疗诊断学可以与其他疗法联合使用，作为侵袭性前列腺癌的多模式治疗。其次，治疗诊断学的时机可能很重要。到目前为止，它已被应用于晚期或终末期前列腺癌。在前列腺癌的旅程中将其推向前进，甚至到新辅助环境，是许多即将到来的研究工作的重点。同时，我们可以期待看到配体和放射性药物技术的进一步改进。

随着我们对前列腺癌异质性的了解越来越多，对多模式和个性化治疗方法的需求得到了很好的认可。目前正在探索将LuPSMA与其他治疗方式（如免疫治疗和抗雄激素治疗）相结合。两项试验结合177在mCRPC中使用pembrolizumab的Lu-PSMA-617，澳大利亚的PRINCE试验（NCT03658447）和加利福尼亚州的Ib期试验（NCT03805594）正在进行中。将奥拉帕尼与177Lu-PSMA-617在治疗mCRPC（NCT03874884）方面目前也在进行中。另一项比较恩杂鲁胺联合用药的II期随机试验177在mCRPC中单独使用恩杂鲁胺的Lu-PSMA-617（NCT04419402）将很快开始。尽管在ERA 223试验后发生了争议，但骨折数量增加，并且在接受以下疾病的患者中没有总体生存获益223Ra和醋酸阿比特龙加泼尼松龙与醋酸阿比特龙加安慰剂的比较，许多临床试验结合223Ra、恩杂鲁胺、多西紫杉醇甚至PSMA放射性核素治疗正在进行中[22，40]。

如前所述，转移性前列腺癌的新疗法，包括恩杂鲁胺，醋酸阿比特龙甚至多西紫杉醇，首先在疾病的晚期阶段使用，并在证明其疗效时在治疗范式中提出，并且177Lu-PSMA-617在最近的II/III期试验中已被证明是有效和安全的。这导致设计了许多试验来评估使用的可能性177Lu-PSMA-617单独或与其他疗法联合用于低容量转移性激素幼激素前列腺癌（NCT03828838）。UpFront PSMA 试用版（NCT04343885），它结合了177Lu-PSMA-617与多西紫杉醇在治疗大容量转移性激素幼激素前列腺癌中的应用，最近已经开始招募。此外，在晚期局限性前列腺癌队列中应用LuspsMA作为手术或放疗前新辅助治疗的新类别显示出希望，并且正在临床试验中探索，特别是在20年在这种情况下激素治疗取得令人失望的结果之后[41]。还有多项研究显示，使用时效果更好。223Ra在mCRPC过程中的早期，作为早期转诊223在用尽大多数其他常规疗法之前，Ra疗法可能会增加完成六个周期的可能性223Ra [42，43]。目前，作用223正在探索Ra在去势敏感前列腺癌中的应用[44]。

目前，许多临床前试验正试图找到在不增加健康组织中毒性的情况下增加肿瘤细胞放射性配体亲和力的最佳方法，从而避免“靶向/非肿瘤”毒性。这可能会增加治疗窗口，允许更高剂量的递送辐射，同时减少附带损害。白蛋白结合PSMA放射性配体在临床前试验中取得了有希望的结果。这些新的放射性配体显示LNCaP异种移植物肿瘤的摄取有所改善。对这些新型放射性配体进行进一步微调可能导致所有其他非前列腺癌组织（包括肾脏）的活性降低[45，46]。正在研究的另一种配体是迷你体IAB2M，其重量是J591的一半，并且显示出加速的血浆清除，可以减少红骨髓剂量并避免已经观察到的严重血液学毒性177Lu-J591 [47].其他试验正在探索使用杂交示踪剂和基于荧光的放射性配体，如PSMA成像和荧光（I&F），一项早期体内试验表明，使用PSMA-I&F可以减少唾液腺等非靶器官的积累，并改善靶向组织中的积累[48]。

此外，其他临床试验正在探索其他治疗性放射性核素。理想的放射性核素应具有与病变大小和体积相匹配的发射特性，以便能够将能量集中在肿瘤内，同时对周围组织的损害最小[23]。α发射放射性同位素225交流可能比177Lu，癌细胞中双链DNA断裂率较高，组织渗透较少，PSMA阴性细胞中的旁观者效应最小，这可能导致骨髓相关毒性降低[49]。α排放的早期临床试验结果225Ac-PSMA-617证明了与β-PSMA放射性配体治疗相比，具有提供额外益处的潜力[50]。然而，到目前为止，所有可用的数据都来自回顾性试验，以及我们的临床经验225Ac 是有限的，特别是在不良事件和肿瘤学结局方面。与其使用相关的主要问题之一是不可逆性口干症以及这可能如何干扰生活质量[51]。另一个问题是可用性有限225Ac，这仍然是该领域研究人员的重大挑战[52]。