从诊断到治疗，PSMA在前列腺癌中的临床应用大盘点

近年来随着研究的进展，前列腺特异性膜抗原（PSMA）由于在大多数前列腺癌病灶中高表达而成为前列腺癌诊断和治疗的新型标志物。对于前列腺癌的精确诊断、检测复发以及靶向治疗，放射性核素（尤其是 ⁶⁸Ga）标记的 PSMA 小分子抑制剂在 PET、SPECT 显像中得到了广泛的应用。

⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 在疾病诊断中的应用

⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 是一种基于 PSMA 分子进行成像的影像学诊断技术，可以在前列腺癌原发与复发的早期，在分子层面特异性地识别和定位肿瘤病灶，从而对疾病进行准确地评估。

在前列腺癌的原发灶检测方面，多参数磁共振成像 (mpMRI) 是目前最重要的诊断方法，EAU 指南也推荐通过 mpMRI 进行临床 T 分期检查。⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对前列腺的原发灶也有较高的诊断效能，可以准确地进行 T 分期。研究发现 ^[1]，mpMRI 对原发灶的诊断敏感性和特异性分别是 44% 和 94%，而 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 的诊断敏感性和特异性分别是 49% 和 95%。即 ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT 对局部病灶的诊断效能不劣于 mpMRI。

在淋巴结分期方面，对于中等至高风险的前列腺癌患者，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对淋巴结转移的诊断效能优于形态学成像（如 MR、CT）。研究发现，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对淋巴结转移的检测敏感度和特异度分别是 65.9% 和 98.9%，而形态学成像对淋巴结转移的检测敏感度和特异度分别是 43.9% 和 85.4%^[2]。

图 1：形态学成像和 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对淋巴结转移的检测效能比较

在淋巴结分期方面，对于中等至高风险的前列腺癌患者，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对淋巴结转移的诊断效能优于形态学成像（如 MR、CT）。研究发现，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对淋巴结转移的检测敏感度和特异度分别是 65.9% 和 98.9%，而形态学成像对淋巴结转移的检测敏感度和特异度分别是 43.9% 和 85.4%^[2]。

图 2：骨显像和 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对骨转移的检测效能比较

对于生化复发的前列腺癌患者，目前胆碱 PET/CT 在临床上广泛应用。但对于 PSA 水平较低患者，胆碱 PET/CT 检测效能较低，而 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对 PSA 水平较低者有更高的检出率。且在各个 PSA 水平下，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 均比胆碱 PET/CT 有更高的检出率 ^[4]。

图 3：不同 PSA 水平下胆碱 PET/CT 与 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 的诊断效能比较

与胆碱 PET 类似，对于生化复发的前列腺癌，随着 PSA 水平的升高，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 对于复发灶的检出率也逐渐提高。

图 4：与胆碱 PET 类似，⁶⁸Ga-PSMA PET 对于生化复发病灶的检出率也受 PSA 水平影响

目前，不管是在前列腺根治术前应用还是出现生化复发时检测复发灶，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 在临床中应用的越来越多。澳大利亚的一项前瞻性随机对照研究（ProPSMA 研究）正在进行，该研究纳入了根治性治疗（手术或放疗）前的高危前列腺癌患者，试图比较 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 和传统影像学检查方法对于诊断分期的准确性。该研究的结果将为 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT 是否能作为高危前列腺癌的初始评估手段这一问题提供证据支持。

图 5：PSMA PET 在临床中应用越来越多

PSMA 靶向药物治疗 mCRPC

由于 PSMA 在前列腺组织中呈低表达，在前列腺癌及其转移灶中呈现高表达，尤其是 ADT 治疗后的雄激素非依赖性前列腺癌细胞几乎 100% 高表达 PSMA，通过 PSMA 携带药物运送到肿瘤组织，对前列腺癌进行「精准打击」逐渐从理论变成现实。2018 年，一项研究评估 PSMA 靶向的多西他赛纳米颗粒（BIND-014）对于 mCRPC 的治疗效果 ^[5]，结果发现，12/40 例（30%）患者出现 PSA 应答，6/19 例（32%）患者有可测量的疾病反应，13/26 例（50%）患者出现 CTC 反转。中位无影像学进展生存期是 9.9 个月。治疗后，PSMA 阳性的 CTC 更多出现下降。治疗相关的副作用包括 1 或 2 级疲乏、恶心、神经病变和中性粒细胞减少性发热等。该研究提示，BIND-014 的抗肿瘤活性可能和 CTC 中 PSMA 表达水平有关，即在治疗前通过筛查可以找出更可能从治疗中获益的患者，从而达到精准治疗。

[¹⁷⁷Lu]-PSMA-617 是另一个希望之星，¹⁷⁷Lu 可以与 PSMA 高亲和力地结合，从而被运送到前列腺癌组织。转移性前列腺癌对 [¹⁷⁷Lu]-PSMA-617 的平均肿瘤摄取量是重要器官（肾脏、唾液腺）摄取量的 6-12 倍。2018 年，澳大利亚的一项研究评估了其在 mCRPC 的治疗效果 ^[6]。研究共纳入 30 例既往接受过化疗/阿比特龙/恩杂鲁胺治疗的 mCRPC 患者，17 例 (57%) 患者出现 PSA 下降超过 50%，14/17 例（82%）患者中出现淋巴结或内脏转移病灶的客观缓解，所有的患者均出现疼痛缓解。常见的副作用是嘴干、恶心、疲乏等。

综上，PSMA PET/CT 已经成为前列腺癌诊断的重要方法，可以对疾病进行准确地诊断和 TNM 分期，还可以早期检测生化复发病灶，指导临床决策。而基于 PSMA 的药物在 mCRPC 中显示出了较好的治疗效果，耐受性好，有望给患者带来生存帮助。

参考文献

1. Rhee H, Thomas P, Shepherd B, el al. Prostate specific membrane antigen positron emission tomography may improve the diagnostic accuracy of multiparametric magnetic resonance imaging in localized prostate cancer. J Urol. 2016; 196:1261-1267.

2. Maurer T, Gschwend JE, Rauscher I, et al. Diagnostic efficacy of (68)Gallium-PSMA Positron Emission Tomography Compared to Conventional Imaging for lymph node staging of 130 consecutive patients with intermediate to high risk prostate cancer. J Urol. 2016; 195(5): 1436- 1443. 

3. Pyka T, Okamoto S, Dahlbender M, et al. Comparison of bone scintigraphy and 68 Ga-PSMA PET for skeletal staging in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016; 43(12):2114-2121.

4. Evangelista L, Briganti A, Fanti S, et al. New clinical indications for (18) F/ (11) C-choline, new tracers for positron emission tomography and a promising hybrid device for prostate cancer staging: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2016; 70(1):161-175. 

5.Autio KA, Dreicer R, Anderson J, et al. Safety and efficacy of BIND-014, a docetaxel nanoparticle targeting prostate-specific membrane antigen for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2018; 4(10):1344-1351. 

6. Hofman MS, Violet J, Hicks RJ, et al. [1⁷⁷Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018; 19(6):825-833.