Fred Saad教授：晚期前列腺癌的全程管理（字幕版）
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2017-04-21
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Mike-PCa 本账号是前列腺癌治疗领域的专业学术平台，为您带来精彩丰富的学术、会议资讯等。 晚期前列腺癌的治疗在过去10余年中取得了极大的进展，阿比特龙、恩杂鲁胺等新型药物的应用使晚期前列腺癌患者的生存期大幅延长。 在近期举办的第二届西安杨森前列腺癌高峰论坛（JPS）上，来自加拿大蒙特利尔大学医学中心的Fred Saad教授从晚期前列腺癌全程管理的角度出发，对患者的病情评估、治疗研究进展以及精准医学发展模式等多个方面进行了深入解读。 mHSPC治疗研究新进展 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一直以来的研究热点。但在过去2年，对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗研究也取得一些新进展。 比如在美国开展的CHAARTED研究，纳入了790例M1期前列腺癌患者并随机分配至单纯雄激素剥夺治疗（ADT）组和ADT 多西他赛治疗组，结果表明联合治疗组的总生存期（OS）较单纯ADT组延长了超过1年。 这种OS获益的差异在大量转移的患者亚组中更显著，ADT联合多西他赛可以额外带来17个月的OS获益，故对于此类患者，在条件允许时应给予化疗。但对于少量转移，即仅有淋巴结或少于4处骨转移的患者，联合化疗似乎并不能带来额外的OS获益。 重视PSA以外的预后指标 前列腺特异性抗原（PSA）可能是所有肿瘤中最有价值的生物标志物之一，可用于前列腺癌各阶段的诊断、治疗决策以及治疗反应评估。但单纯通过PSA很难对患者的总体情况进行完整的评估，尤其是在发展为mCRPC之后。 一些非特异性标志物能够为前列腺癌提供一定的预测价值。例如乳酸脱氢酶（LDH），若患者的LDH稍高于正常上限，从预后角度而言可能比PSA超出1000ng/ml更差；再比如可反映骨转移负荷的碱性磷酸酶（ALP），稍高于正常上限的ALP提示了比PSA>1000ng/ml更差的预后。 因而在面对mCRPC时不仅要监测PSA，还需要观察其他标志物，进而评估治疗的紧急程度以及治疗反应；当这些标志物水平正常时，通常意味着患者的结局也会得到改善。 mCRPC治疗研究的发展之路 2004年之前，没有任何药物可以改善CRPC患者的生存，直到TAX327研究证实多西他赛相比于米托蒽醌可显著延长mCRPC患者的OS达2.9个月。在多西他赛之后，又有了更多的新型药物，如阿比特龙、恩杂鲁胺、镭-223，为一线化疗失败的患者提供了改善生存的新选择。 COU-AA-302以及PREVAIL两项研究对于阿比特龙和恩杂鲁胺至关重要，这两种新型内分泌药物被证实不仅在二线治疗中有效，在未接受过化疗的患者中也能显著延长OS，是替代或优先于化疗的可靠的一线治疗选择。 新型内分泌治疗应尽早使用 如果单看某一项研究，治疗组相比于对照组的OS改善基本在4个月左右，但实际上，当对比过mCRPC患者近10年的生存状况后不难发现：OS数据从2004年的18.9个月显著延长至 2015年的将近3年，几乎翻倍。 除外现有药物，患者还可参加新药临床试验，他们接受的不是单一药物的治疗，而是多线的持续治疗，这是OS显著延长的重要原因。回到阿比特龙和恩杂鲁胺的临床研究，可以看到对照组患者绝大多数接受了有效的后续治疗，包括多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺。 所以，对照组的患者实际上也得到了良好的治疗，而非单纯接受安慰剂。这说明试验药物的优效性要比最终的OS数据差异更明显，另一方面也意味着，越早开始使用这两种新型内分泌药物，则治疗效果越好。 对阿比特龙302研究数据的分析是很好的证明：无疼痛、PSA水平较低以及ALK水平较低的患者生存获益更多。更进一步的分析显示，无疼痛且PSA水平较低的患者使用阿比特龙的OS为53.6个月，同组患者使用安慰剂的OS为41.8个月，相差12个月；而疼痛程度及PSA水平均较高的患者使用阿比特龙的OS为31.2个月，仅比使用安慰剂的患者延长3个月。所以，越早治疗越有效。 新时代一线化疗的地位 FIRSTANA研究对比了卡巴他赛和多西他赛一线治疗mCRPC的临床效果，入组病例既往未接受过化疗，也仅有少数几例接受过内分泌治疗，故这是真正意义上的一线治疗研究。 最终结果是卡巴他赛并不比多西他赛优效，但更令人沮丧的是，如果在一线治疗中先使用多西他赛，患者的OS仅有24个月；对比阿比特龙302研究，一线选择内分泌治疗的OS长达3年。 虽然不是严谨的头对头比较，但从数据来看，阿比特龙在无进展生存期（PFS）、PSA反应率、肿瘤缓解率方面都优于多西他赛；在不良反应（AE）发生率方面也具有显著优势，其3/4级AE发生率低于5%，而多西他赛的这一数字将近50%，1/3的患者无法完成全部化疗周期。 基于上述研究发现的一些临床实践要点 关于一线疗法的选择，蒙特利尔医学中心与大多数中心意见一致，即对大多数mCRPC患者仍建议选择内分泌疗法，并尽早启动治疗。当然，这里说的尽早还是严格限制于mCRPC的范畴。 治疗的最初3个月不要依据PSA结果调整治疗，因为PSA通常每3个月才测定一次，在此期间无法判定疗效。如果PSA降低后再升高且患者无症状，需要再次进行影像学检查以评估是否出现新发转移或转移进展，如无新发转移则继续内分泌治疗，并在3个月内进行影像学复查。若患者对治疗无应答、PSA在3月后升高或出现症状、影像学进展，必须尽早开始化疗。 关于骨扫描闪烁现象 这一问题与PSA的情况类似，所以要强调影像学复查的重要性。在治疗3、4个月后再次检查，常常能观察到骨扫描闪烁降低。在大部分骨扫描闪烁患者中，PSA是降低的，其中位至进展时间（TTP）与初始应答的患者相似。 有研究表明，骨扫描闪烁是频发事件，可达到43.5%；同样，PSA闪烁也确有发生，去年发表的一项研究发现10%接受阿比特龙治疗的患者在初期出现PSA闪烁，但这些患者的PFS与立即应答的患者无异，故需再次强调3个月内谨慎调整治疗方案。 一线内分泌治疗进展后的选择 如果患者在内分泌治疗后进展，更换另一种内分泌药物并非最好选择。上月发表于ASCO-GU的研究表明，阿比特龙后给予恩杂鲁胺的应答率高于恩杂鲁胺后给予阿比特龙，约13%~36%；但据阿比特龙302研究的数据，阿比特龙后使用多西他赛的PSA应答率可达47%，这表明很多内分泌治疗后进展的患者对化疗依旧敏感。 以下情况需考虑立刻化疗：首先是疾病负荷重但PSA低的患者，这类患者的肿瘤并不十分依赖雄激素受体（AR）；其次是内脏转移负荷重，尤其是肝转移的患者，以及症状严重、进展快速的患者；第三是对初始ADT应答时间短的患者，因其通常进展快速；另外，雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）阳性通常表明对内分泌治疗应答差，化疗是较好的选择 2016年骨靶向治疗研究进展 镭-223是治疗骨转移的最新方案，对比过去的β核素，镭-223释放的α粒子放射范围短，避免了对骨髓的损害。 临床研究显示，镭-223不仅延迟骨相关事件的发生，还能提高患者的OS。目前面临的挑战是镭-223应用的最佳时机，过早使用可能不会吸收，因其依赖成骨细胞活动，需由钙模拟剂将其带入成骨细胞并激活。而对该研究的亚组分析显示，ALP水平高的患者获得了更长的生存期。 唑来膦酸是一种经典药物，相比于无治疗，唑来膦酸可使骨相关事件推迟5个多月。更近的研究显示，地诺单抗较之唑来膦酸可将骨相关事件风险降低18%。但需注意的是，唑来膦酸组患者接受的治疗剂量相对更少，因而治疗强度也是需要考虑的重要因素。 多药联合治疗的研究现况和未来 联合治疗正受到更多的关注，常用方式是将骨靶向药物与阿比特龙联合。最近发表于Euro Urol的文章公布了阿比特龙302研究中联合使用唑来膦酸的效果。40%的患者在进入研究时接受了骨靶向药物，这些联合治疗的患者获得了更好的OS，至疼痛进展以及至ECOG评分降低的时间也更长，生活质量更高。 骨靶向药物与化疗的联合也同样取得了积极的结果，英国的一项研究发现，多西他赛联合唑来膦酸可将首次症状性骨并发症的发生时间推迟5个月。 更大的惊喜来自于镭-223，研究发现，镭-223与唑来膦酸联用相比于安慰剂可显著推迟骨并发症的发生，但单用镭-223与安慰剂相比并无差异，这表明破骨细胞抑制剂与成骨细胞抑制剂存在协同效应。另一个真实世界研究进一步表明，镭-223分别与地诺单抗、阿比特龙、恩杂鲁胺联用，相比于镭-223单用均能够延长患者的OS。 现有这些联合治疗的成果使我们憧憬更多，目前，阿比特龙联合AR靶向药物ARN-509以及阿比特龙联合镭-223用于mCRPC治疗的研究正在开展，这些研究将会告诉我们，联合用药能否比阿比特龙单药治疗获得更好的生存。 前列腺癌精准医学的发展 精准医学是当前的发展趋势，我们期望通过分析患者的基因/分子图谱给予最合适的治疗，这在卓越研究中心已经开始投入使用。 一个很好的例子是通过寻找DNA修复缺陷确定PARP抑制剂的治疗效果，目前正在进行的几项研究都将具有DNA修复缺陷作为病例纳入标准。这是令人期待的探索，我们已经开始将PARP抑制剂联用到其他的治疗手段中。 总结和展望 在2010年以前，多西他赛是面对mCRPC的唯一选择；如今的治疗模式已今非昔比，ADT抵抗后，可以选择包括阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛、卡巴他赛、镭-223以及骨靶向药物在内的持续治疗。 总结而言，对于mCRPC患者来说，内分泌治疗可能是一线治疗的最佳选择，并且应尽早应用；化疗依然有效，但多数在内分泌治疗后应用，部分患者在一线治疗时选择化疗，大部分为存在大量转移的mHSPC患者；骨靶向治疗在mCRPC长期管理中有重要价值，镭-223是单纯症状性骨病的良好选择；基于基因/分子图谱的精准医疗将在未来扮演重要角色，比如根据AR-V7筛选治疗、依据DNA修复缺陷选用PARP抑制剂以及通过PTEN缺失选择联用Akt抑制剂等。 当然，非常重要的一点是我们要及早发现患者的去势抵抗，并使其接受更多线的治疗，这将有助于改善患者的生存和最终结局。
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