从精原细胞瘤形态学出发解读睾丸生殖细胞肿瘤（一）

导读

年轻男性最常见的实体型恶性肿瘤为睾丸生殖细胞肿瘤（testicular germ cell tumour）。随着相关研究及现代化疗方案的进展，目前对这类肿瘤的治疗已取得了相当大的成功。按照相关文献数据，目前对这类肿瘤已可以达到相当高比例的“治愈”：现代化疗方案引入之前，这类肿瘤的10年特异性净生存率（10-year net cancer-specific survival）为69%，而现在这一数据已达到了98%！ 

当然，相关成就的取得离不开病理医师的努力；仅就相关诊断和治疗而言，也少不了病理医师在诊断、预后方面的重要贡献！随着现代化疗方案的实施，病理医师还有了一项新的任务，即对治疗后标本的评估。有鉴于此，美国印第安纳大学医学院病理专家Ulbright曾在《Pathology》杂志通过从精原细胞瘤形态特点出发、进而引申出相关肿瘤的鉴别、以及治疗后相关标本评估的方式，专门就睾丸生殖细胞肿瘤形态评估相关问题做了专门介绍。为帮助病理医师更好的了解这一问题，并指导实际诊断工作，我们将该文要点编译介绍如下。

详细内容如下

精原细胞瘤是最常见的睾丸肿瘤，约占生殖细胞肿瘤的50%，占睾丸原发肿瘤的45%。目前该肿瘤的治疗中，放疗的地位已显著下降，很大部分患者的治疗方案会以随访、化疗为主；但部分患者、某些情况下（如腹膜后小规模转移性病灶）还是会实施放疗。由于该肿瘤会出现多种具有欺骗性的形态学特点，加之部分非精原细胞瘤（如生殖细胞肿瘤中既有精原细胞瘤成分、又有非精原细胞瘤成分）对放疗无效，因此精确诊断还是很有意义的。

对于纯粹的精原细胞瘤来说，充分取材对于精确诊断非常关键。目前尚无相关研究专门强调如何充分取材，但一般说来肿瘤较小、10块以内可以全部取材者应全部取材；肿瘤较大、大体呈均质性表现者，至少应取材10块；大体表现不一、或睾丸切除手术之前肿瘤标志物（如AFP）升高而术后降至正常者，则应更多的取材。至于术后AFP持续升高者是否应加取材，这一点可能会有所争议，但不管如何，这部分患者都会按照非精原细胞瘤来实施治疗。 

作为病理医师需要牢记的是，所谓精原细胞瘤并不仅仅意味着是生殖细胞肿瘤的一种，目前还将其视为可能是其他生殖细胞肿瘤的前驱病变，并且这一观点已有相当多的证据支持。专门研究和治疗生殖细胞肿瘤的专家可能对此并不陌生，但普通医师对此可能并不熟悉，也并不了解其意义。因此，睾丸切除后、形态学为纯粹精原细胞瘤的患者如AFP持续升高，则很可能对应在转移灶有卵黄囊瘤分化；这并不意味着对原发肿瘤取材不足、或病理医师的疏漏。形态学为纯粹精原细胞瘤、但术后AFP仍轻度升高的病例中，有些可能对应肿瘤内有极小灶的卵黄囊瘤分化，但这样的病例其生物学行为也和纯粹的精原细胞瘤相似。

精原细胞瘤和胚胎性癌有时候很难鉴别。大部分精原细胞瘤的胞质均为淡染或透明，细胞膜清晰可见，但并非总是如此；有时候精原细胞瘤会表现的胞质相对深染、细胞膜界限不清。后者的情况下，细胞核异型性也更加显著，相比均一、多边形胞核的经典精原细胞瘤来说会更加拥挤、多形性明显。按照本文作者经验，如光镜下无明显上皮分化，则仍属精原细胞瘤谱系的一部分。

图1. 本例精原细胞瘤相比经典形态来说，细胞核异型性更加显著、排列更加拥挤；虽仍有淋巴细胞浸润、但需考虑到胚胎性癌可能；免疫组化CD117细胞膜强阳性，CD30阴性（未示），支持精原细胞瘤诊断。

当然，也有对180例胚胎性癌的形态学研究中发现11%的病例具有“精原细胞瘤样”病灶。这些区域表现为实性的胚胎性癌细胞簇，胞质透明，细胞膜清晰可见，细胞核分布相对均匀。不过，镜下仔细观察会发现，这样的病例相比经典型精原细胞瘤来说，细胞核的多形性和不规则更加显著；当然，这种区别还是有一定主观性的，好在这样的区域所在的背景是相对明确的胚胎性癌，因此诊断难度不大。对于一定程度上具有胚胎性癌样表现的精原细胞瘤（如某种作者所述的伴异型性的精原细胞瘤）来说，有研究称其AJCC分期相对高，但目前尚无证据表明需对这类“非典型精原细胞瘤”实施不同于经典精原细胞瘤的治疗和干预。

图2. 该例为典型胚胎性癌中的一处病灶，形态学类似精原细胞瘤样；但免疫组化CD30细胞膜强阳性，支持胚胎性癌诊断。

精原细胞瘤和胚胎性癌的鉴别中，免疫组化可提供极大帮助。某些免疫组化标记物在二者会有显著不同的表达，如精原细胞瘤可表达podoplanin、CD117、SOX17而胚胎性癌不表达，胚胎性癌可表达CD30、AE1/AE3、SOX2而精原细胞瘤不表达。当然，具体诊断还需以镜下表现为主、结合免疫组化结果来做出综合判定，以避免因偶有免疫组化表达异常而导致误判的情况。 

大部分情况下，精原细胞瘤的镜下特点都非常典型，但也有诸多形态学亚型；如病理医师对此不熟悉，则可能导致诊断困难甚至过诊断。精原细胞瘤常见局灶管内型生长，罕见情况下可仅有这种结构。这常见于临床和大体均未见睾丸肿物的情况下，不过常表现为疼痛、不育、睾丸体积小、隐睾或出现转移性病变等。低倍镜下曲细精管一般间隔更宽一些，常伴程度不等的淋巴细胞浸润。极少数病例中，仅在间质内可见小簇精原细胞瘤的瘤细胞，混有非肿瘤性的Leydig细胞的情况并不少见。

图3. 管内型生长的精原细胞瘤，可见单个或小簇瘤细胞在曲细精管之间浸润性生长，常伴簇状Leydig细胞；同时伴有淋巴细胞浸润及原位生殖细胞肿瘤。

精原细胞瘤中的微囊型和管状结构可分别类似卵黄囊瘤、Sertoli细胞瘤。这两种结构常共同存在，且可出现精原细胞瘤中常见的淋巴细胞浸润、但相对较少，具体原因不详。认识到精原细胞瘤中可以出现这样的形态，有助于和更常见这一结构特点的微囊性生殖细胞肿瘤、卵黄囊瘤的鉴别；其鉴别要点在于即使出现这样的结构特点，对精原细胞瘤来说，还是保持其固有的细胞学特点。因此这种情况下微囊或管状结构内衬的细胞还是呈特征性的多边形核、细胞膜界限清晰，而不像微囊性卵黄囊瘤中的细胞那样一般呈扁平状。有管状结构的精原细胞瘤鉴别诊断还应包括Sertoli细胞瘤，后者管状结构更加显著，细胞核形态也有助于鉴别：Sertoli细胞瘤的细胞核一般更小，核仁不明显，核分裂比具有管状结构的精原细胞瘤要少。

图4. 伴显著微囊性结构的精原细胞瘤（左），及浸润睾丸间质的实性小管状精原细胞瘤（右）。

Sertoli细胞瘤中出现胞质淡染或透明、弥漫性生长的情况时，也容易和精原细胞瘤混淆；如伴一定程度的淋巴细胞浸润，则问题更加复杂。此时的有用鉴别线索还是细胞学细节，Sertoli细胞瘤的细胞核相对小、核分裂数量少；也可辅以必要的免疫组化指标证实。

图5. Sertoli细胞瘤中的实性结构，瘤细胞胞质淡染、透明，低倍镜下类似精原细胞瘤。

未完待续

参考文献

Pitfalls in the interpretation of specimens from patients with testicular tumours, with an emphasis on variant morphologies[J].Pathology,2018,50(1):88-99.

DOI:10.1016/j.pathol.2017.07.013