 能长期从高效的靶向治疗获益是许多患者的追求。 奥希替尼（9291）是非小细胞肺癌EGFR敏感突变的患者的一种标准治疗方案，但几乎所有患者最终都会复发并对奥希替尼产生耐药性。因此，临床上迫切需要新治疗方案克服耐药。 2019年AACR大会报道了针对9291耐药的第四代靶向药AZ7608的相关结果 一个新药并不是仅凭借着想象就能够实现的。  首先具有一个最基本的分子结构，科学家们需要将这个基本分子结构不断地优化，使得它能够有抗肿瘤活性并具有高效的选择性。 研究人员将吡唑代替丙烯酰胺，形成化合物1。这种化合物对EGFR WT（表皮生长因子受体基因）具有活性和选择性。为了能够提高化合物1的效果，在其基础上添加了碱性基团，合成了化合物2，但这样会损坏细胞渗透性。随后进行了最后一步的优化，极性，中性取代基提供体内探针的效力，合成最终的化合物3（AZ7608）。  AZ7608合成大致思路 研究人员设计了相关的体外实验，去分析AZ7608对EGFR耐药突变的效果。 他们构建了四种不同的耐药细胞系PC9 (Ex19del) 、PC9-TM (Ex19del/ T790M/ C797S)、 H1978 （L858R/ T790M） 和H1975-TM （L858R/ T790M/ C797S），分别测试了这四种细胞经过AZ7608或布加替尼（AP26113，第二代ALK抑制剂，正处于临床阶段））处理后的细胞相对活性。 AZ7608与布加替尼的结果很相似。  随后研究人员开始进行体内实验。 研究者一共分了四组：安慰剂组、奥希替尼组、布加替尼组、以及AZ7608组，用这四组方案分别处理PC9-TM肿瘤和H1975肿瘤。 结果显示，在PC9-TM突变的肿瘤类型中，AZ7608单药疗法15天后使52%的肿瘤生长受到抑制。  虽然肿瘤生长受到抑制，但肿瘤体积并没有减小，研究人员尝试将AZ7608和爱必妥进行联合，看看能否缩小肿瘤。 试验一共分为四组：安慰剂组、单药AZ7608组、单药爱必妥组、AZ7608+爱必妥联合用药组。 结果显示，联合用药能够令试验达到研究终点，即AZ7608联合爱必妥能使82%的PC9-TM类型的肿瘤缩小。  总结 AZ7608的效果与布加替尼单药类似，想要较好的疗效仍要与爱必妥进行联合用药。 AZ7608仍有很大的改进空间，上述的分子式可能不是最终的分子式，如果这种药要进入临床试验的话仍需要改进和改善。 如果这个第四代靶向药成功的话，那么大约有15%用9291一线治疗的患者以及7%用9291二线治疗的患者受益。 我们期待着更多第四代靶向药的临床数据。   与癌共舞 |
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