以往的观点认为静脉系统疾病与动脉血管疾病有着不同的病理生理过程，即动脉和静脉的疾病分离性。但在临床工作中却观察到，患有静脉血栓性疾病的同时动脉系统疾病的风险亦随之升高。 自Prandoni等提出两类疾病的相关性观点，随着近年来对静脉系统血栓形成机制研究的不断深入，发现静脉血栓形成与传统心血管疾病危险因素有着一定的关联，从而大胆假设静脉系统疾病与动脉血管疾病可能有着共同的病理生理过程。 Circulation分别于2008与2016年发表了2篇关于静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）与传统心血管疾病危险因素关系的文章，通过对大量的现有研究进行荟萃分析，得出的结论完全不同。目前，关于静脉血栓形成与心血管疾病危险因素是否有关联尚存在争议，本文就近十多年关于VTE与心血管疾病危险因素的相关研究作一综述。 一、VTE VTE包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）以及肺动脉血栓栓塞(pulmonary thromboembolism, PE)，或者二者兼有。19世纪中叶，德国病理学家Virchow提出VTE形成的三大因素： （1）血流速度的异常； （2）血管壁内皮屏障作用的破坏； （3）血液成分改变导致高凝状态。 该理论奠定了静脉血栓研究的基石。随着研究的不断深入，对VTE的发病机制、诊断、治疗以及预后的认识均有了质的飞跃。 已知与静脉血栓形成相关的危险因素包括：血流速度（长期卧床、制动、长途飞行、妊娠、肿瘤等），血管内皮细胞损伤（静脉穿刺、中心静脉置管、外伤、骨折、手术、急性感染等），血液成分的改变（口服激素与避孕药等）。根据是否有继发条件，将VTE分为原发性及继发性，继发性VTE指伴有明确的静脉血栓形成的危险因素，否则为原发性。本文主要讨论原发性VTE。 目前尚不能精确计算出静脉血栓性疾病在全球范围的发病率。粗略估计在超过80岁的人群中，发病率从1/10万增加到1%；男性略高于女性，女性在生育期间的总体发病率略有上升。根据美国的医疗保健索赔分析结果，VTE的年度医疗保健费用从7 594~16 644美元，根据每年有30万~60万件医疗理赔事件计算，仅美国因静脉血栓性疾病的年消耗在20亿~100亿美元。 二、心血管疾病及其传统危险因素 心血管疾病主要指冠心病、卒中、外周血管疾病等。传统心血管疾病危险因素有高血压、糖尿病、吸烟、血脂代谢异常、肥胖等。相对于许多新定义的心血管病危险因素，如高同型半胱氨酸血症、C反应蛋白、教育水平、社会收入等，传统危险因素与心血管疾病的关系已被确认。心血管疾病病史是指既往有冠状动脉疾病、卒中、外周血管疾病等。 三、传统动脉疾病危险因素与VTE 1．高血压： 许多研究已证实，高血压是许多疾病的共同危险因素，例如冠状动脉粥样硬化性疾病、心力衰竭、脑血管疾病、慢性肾衰竭、心房颤动、肺动脉疾病等。Quist-Paulsen等的研究纳入了515例首次诊断VTE的病例，经过随访与对照组比较显示，高血压作为动脉疾病危险因素与静脉血栓性疾病呈负相关，分析认为，在一定程度上血压水平升高可降低VTE的风险。 Mahmoodi等也得出同样的结论，但并未进一步探讨其机制。这与我们传统的认知可能是相悖的，比如目前认为肥胖与VTE存在明显相关性，可增加VTE的风险，该观点在各类研究中被证实，然而肥胖同时也是高血压的危险因素，所以认为高血压可增加VTE风险的可能性更大。 但换一个角度分析，基础血压水平较高的人群中，同时合并心房颤动、缺血性卒中等风险增高，这部分研究对象服用抗血小板聚集、抗凝药物的比例也较高。在这类基础用药的基础上，VTE的风险会降低。但大部分研究在最终多因素回归分析中，并没有将服用药物纳入为影响因素。 另一方面，Holst等通过对18 954例观察对象的前瞻性研究认为，高舒张压可增加VTE的风险；Zhang等对肿瘤患者长期随访，观察到同时伴有高血压的观察组的VTE发生事件明显高于不伴有高血压组。 Prasad等设计的一项前瞻性研究中，502例观察对象均明确伴有冠状动脉血管内皮损伤，平均随访6.3年。结果高血压在伴有内皮损伤组及无内皮损伤组，血栓事件并无差异。也有其他临床研究认为两者间并无确切的关系。 2．血脂代谢异常： 长期慢性炎症反应被认为是血脂异常引起血管内膜功能障碍的始动环节，高凝状态、血小板聚集增多也与此有关。 部分研究发现血脂异常与VTE存在正相关；Ageno等通过21篇相关临床研究的荟萃分析认为，高胆固醇血症及低水平的高密度脂蛋白胆固醇可增加VTE的风险，而低密度脂蛋白胆固醇与VTE并无明显相关性。 在Prasad等的前瞻性研究中，502例观察对象均明确伴有冠状动脉血管内皮损伤，平均随访6.3年，多因素分析结果显示高脂血症与VTE无关。 Wattanakit等对15340例无VTE病史且未使用抗血栓药物治疗的人群进行长达15.5年的随访，共发生468例VTE事件，综合年龄、性别、体重指数等影响因素后得出，甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇均与VTE事件无关。Holst等及Zhang等的研究均认为血脂代谢异常不增加VTE的风险有关血脂与VTE的关系，目前的研究更倾向于二者间无明显相关性。 在动脉系统中，血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇在进入内皮后容易被氧化，通过巨噬细胞以及平滑肌的作用下形成脂核，这是动脉硬化的初始环节。然而在静脉系统，因为不需要承受类似于动脉管壁的压力，解剖结构明显异于动脉，缺乏中层的肌纤维系统，取而代之的相对完善的内膜系统，使得静脉内膜不容易受脂质的影响。 3．糖尿病： 在HUNT 2研究中，不认为糖尿病增加了VTE的风险；Zhang等的人群研究中也认为糖尿病不是VTE的危险因素。Gariani等的荟萃分析认为：糖尿病与VTE有相关性，但在糖尿病人群中VTE增加的风险主要来自于复合因素，而不是糖尿病对静脉血栓风险的内在影响。从统计数据的总体特征来看，与未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者的血栓风险确实升高，但若综合其他因素考虑，这种关系则变得模糊了。 糖尿病可能与增加凝血因子水平及抑制内源性纤维蛋白溶解有关；不论是糖尿病还是代谢综合征，其导致静脉血栓形成的始动因素均在于糖、脂代谢异常引起炎性病变，进而导致血液的高凝状态。 4．吸烟： 吸烟与众多疾病相关，既往研究已证实吸烟可明显增加肿瘤以及心血管疾病的发生率，肿瘤是VTE的重要危险因素；心血管疾病与VTE的关系也在不断得到证实，但吸烟与VTE是否相关尚有争议。 Zhang等通过对新诊断的623例肺癌患者的随访发现，86例患者发生了VTE事件，由于研究没有将吸烟状态细分为是否过去吸烟和是否未戒烟，以及吸烟量的多少，数据分析认为吸烟者与未吸烟者的VTE风险差异无统计学意义。 Quist-Paulsen等的研究也认为，吸烟并不增加VTE的风险。Musil等的研究得到相似的结论，在肥胖患者中，吸烟与VTE发生呈正相关，但综合肥胖、性别等多因素后，这种相关性不再存在。 Tromsø研究表明，超过20年以上的重度吸烟状态增加1.5倍总体VTE风险，1.8倍继发性VTE风险，但研究未发现吸烟与原发性VTE相关。Holst等通过18 954例观察对象，平均随访19.5年，综合分析吸烟与VTE的关系，认为持续吸烟且未戒烟可明显增加VTE的风险。此观点与Wattanakit等及Cheng等的研究一致。 5．肥胖： 肥胖尤其是向心性肥胖和腹型肥胖，可增加凝血酶的形成和减少纤维蛋白溶解；Ageno等通过荟萃分析认为，肥胖增加VTE风险（OR=2.33）。随后，Holst等进一步证实了肥胖与VTE的关系，并且认为肥胖是唯一增加VTE风险的危险因素。 研究还提到，尽管糖尿病、低高密度脂蛋白胆固醇、高甘油三酯等也与VTE形成的高风险相关，但综合体重指数的影响后，这种相关性均变得不再明显。Klarin等的遗传学分析认为，体重指数与57%的VTE风险相关。Wattanakit等的研究认为，肥胖是VTE的独立危险因素。 肥胖与VTE的研究相对较多，目前普遍观点肥胖增加VTE风险。肥胖作为一种多因素引起的慢性代谢性疾病，多伴有脂质代谢异常或内分泌紊乱，如前所述，这些因素可能增加VTE风险。 此外，缺乏运动、社会环境因素等也可增加静脉血栓的风险。也许肥胖本身并不导致VTE，而导致肥胖的内分泌紊乱、脂质代谢异常和因为肥胖引起的运动缺乏可能才是引起VTE的最终环节，具体关系尚有待进一步研究证实。 6．其他影响因素： 随着年龄增长，VTE形成的风险增加。但由于每个中心的研究对象构成的差异，有研究认为70岁以上的人群，静脉血栓形成风险明显增加，也有研究认为临界的年龄应划分在60岁。 在Quist-Paulsen等的研究中，C反应蛋白高水平的观察组相比于低水平组，在1年的随访过程当中，发生DVT的风险升高了3倍；在血管炎症方面，Prasad等的研究与Quist-Paulsen等的观点相契合，研究通关对明确的冠状动脉内皮功能损伤（coronary endothelial dysfunction，CED）患者的长期随访观察，发现与无CED的观察对象相比，其静脉血栓形成的风险明显增加。因此将CED作为预测VTE的风险事件，在目前临床上许多静脉血双风险评估量表中也作为一项危险因素。 此外，Prasad等的研究还从另一个侧面证实了Quist-Paulsen等研究中的另一个观点，一级亲属中既往有心肌梗死史的静脉血栓风险高于无心肌梗死史者（OR=1.3）。 Rinde等的研究表明，缺血性卒中患者中，VTE风险明显增高，尤其在前3个月，且继发性血栓发生与之明显相关。分析认为增加VTE发生的原因并非缺血性卒中本身，而是其他伴随因素，如高血压、糖尿病、卧床及患者住院期间治疗用药等，可能增加了其血液的高凝状态。 在Bell等的研究中，详细地阐述了体位性低血压（orthostatic hypotension，OH）与VTE风险的相关性，统计了2个临床注册研究的数据，最后得出相反的结果：CHS研究显示OH增加了VTE的风险；但同样控制了影响因素后，ARIC研究结果却提示OH与VTE无相关性。 伴OH的患者，从平卧体位到直立位时，由于重力的原因，500~1 000 ml血液蓄积在下肢容量血管中，这部分增加的血液使下肢大静脉血管腔内血液流速变缓，增加了血小板与病变血管壁的接触时间，从而增加了血栓形成的风险。但为何两个中心得出不同的结论尚不能解释。 此外，Holst等研究认为男性发生VTE的风险明显高于女性。环境和家族遗传在VTE的发生中也有一定的影响。慢性阻塞性肺疾病、海拔高度超过4 000 m也可增加VTE的风险。 原发性VTE与心血管病危险因素间的关系目前尚无明确的结论。临床研究报道显示，静脉血栓形成与动脉粥样硬化之间有关联，即共同危险因素引起的共同病理过程，但这种关联的性质尚不清楚，需进一步研究。 亚临床动脉粥样硬化并不能预测VTE，越来越多的研究发现，在对VTE患者的长期随访中，动脉粥样硬化和动脉血管事件发生率明显高于非VTE患者。 也许静脉血栓形成本身与动脉粥样硬化形成无相关性，但因为二者有着共同危险因素，这种因素可引起血管内皮的共同病理过程，从而破坏了血管屏障作用。对传统的动脉疾病危险因素的研究结论不一，这也提示我们不能仅局限于传统的危险因素中，而因着眼于新的危险因素。 总之，动脉和静脉的疾病分离性受到了挑战。未来的研究除了大样本、多中心、更为科学合理的临床试验设计之外，可能应更加关注临床现象、危险因素及病理过程三者之间的关系，因为几乎所有的危险因素最终均可归因于静脉血栓的发病机制中，通过血栓形成机制进一步阐释。 同时，在危险因素的研究方面，越来越多的新定义的危险因素也将纳入到研究范围内。相信随着研究的不断深入，静脉血栓性疾病的本质将不断被认识，从而提高对此类疾病的一级和二级预防能力，降低其发病率与死亡率。 |
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