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作者：刘子悦，朱以诚 单位：北京协和医院神经科 通信作者：朱以诚 文章来源：协和医学杂志,2019,10(2):108-111 基金项目：国家自然科学基金(81671173)；科技部“十三五”国家重点研发计划（2016YFC0901004) 2017年，美国心脏病学会和美国心脏协会指南提出，老年人血压＞130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时建议接受治疗［1］，而美国国家联合委员会（JNC）第8版指南建议≥60岁的患者血压高于150/90 mmHg时应开始治疗［2］。 2018年6月，欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会发表高血压管理指南，建议根据诊室血压将血压分为： 理想血压（收缩压＜120 mmHg和舒张压＜80 mmHg）； 正常血压（收缩压120～129 mmHg和/或舒张压80～84 mmHg）； 正常高值血压（舒张压130～139 mmHg和/或舒张压85～89 mmHg）； 高血压诊断标准仍为≥140/90 mmHg。 在不考虑心血管风险水平的情况下，一般高血压患者的初始血压控制目标为＜140/90 mmHg，老年人为(140～150)/90 mmHg。对于高危高血压患者，当血压超过130/85 mmHg时即考虑药物治疗［3］。 对于积极降压对患者脑血管疾病的预防价值，国内外已开展多项干预性或观察性研究，并展开激烈讨论。然而，目前关于积极降压的有效性及安全性仍存在争议。本文旨在回顾并总结积极降压对脑小血管病预防和治疗的影响。 1 高血压与脑小血管病影像的相关性 脑小血管病累及颅内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉［4］,在临床及科研中，其诊断多依赖CT、磁共振成像（MRI）等影像技术。脑小血管病特征性的影像改变包括：近期的皮质下小梗死（常被称为腔隙性梗死）、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号(WMH)、血管周围间隙、微出血和脑萎缩［5］。 在横断面研究中，尽管高血压的诊断标准略有差异，高血压与脑小血管病的相关性已被广泛证实。高血压与脑小血管病影像负荷（包括总负荷、腔隙性梗死、WMH、脑微出血及血管周围间隙）均独立相关［6-10］。近期日本一项对1451名健康人群的研究结果显示,收缩压每增加1个标准差（17.9 mmHg），脑小血管病总负荷评分≥3分风险增高1.96倍（95％ CI：1.41～2.74）［6］。既往研究提示，并非仅血压升高与WMH相关，鹿特丹一项长达20年的随访研究发现，20年的舒张压增量和皮质下白质病变负荷呈J型关系［10］，且与20年前的基线血压相比，收缩压无论升高还是降低＞10 mmHg，均与皮质下WMH增多相关。 2010年发表的一项关于老龄人群24 h动态血压的长期研究发现，动态血压监测比单点血压测定值与脑小血管病的相关性更强［11］，此后多项研究采用24 h动态血压、夜间血压、日间血压、血压变异性等指标探索血压与脑小血管病影像负荷的关系，研究发现血压变异性增大与脑小血管病独立相关。荷兰一项纳入699例首次发生腔隙性脑梗死患者的单中心队列研究发现，24 h动态收缩压每升高10 mmHg，每年总脑小血管病负荷增加1分的风险升高1.25倍（95% CI：1.02～1.52），舒张压每升高5 mmHg，每年总脑小血管病负荷增加1分的风险升高1.32倍（95% CI：1.12～1.56）（总脑小血管病负荷被定义为：存在血管源性腔隙、血管源性WMH、血管周围间隙或微出血各赋值1分，总分范围0～4分，分值越高则认为负荷越大）［12］。另有研究指出，非勺型或反勺型夜间动态血压为腔隙性脑梗死的危险因素［13］。 2 降压治疗对脑小血管的保护作用 在过去几年中，美国国立卫生研究院支持开展了3项随机临床试验，以确定低于通常建议的高血压治疗目标是否对预防心血管疾病和卒中有更大的益处，这3项研究分别是Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)［14］，Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) ［15］和Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3)试验［16］。 2013年，SPS3试验结果在Lancet发表，这是一项全球多中心、随机双盲临床试验，纳入了3020例6个月内发生过腔隙性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，随机分为标准降压组（收缩压目标130～149 mmHg）及强化降压组（收缩压目标＜130 mmHg），平均随访3.7年发现，和标准降压组相比，强化降压组的年卒中复发率较低（HR=0.81，95% CI：0.64～1.03, P=0.08），但未达到统计学差异；且强化降压并不能显著降低患者的卒中复发、致残/致死性卒中、心肌梗死或血管性死亡；全因死亡率及治疗相关不良事件在两组之间亦无统计学差异［17］。 因此，积极降压（收缩压目标＜130 mmHg）在腔隙性梗死患者中可能降低卒中，尤其是出血性卒中的复发率，并且耐受良好。后续研究进一步指出血压与结局之间存在J型关系［18］，研究发现J型关系的拐点是124/67 mmHg，即血压为124/67 mmHg时事件发生率最低。 SPS3研究仍存在一定局限性，首先试验未提供75岁以上患者结局的亚组分析，因此强化降压方案在老年人群中的适用性受到质疑。另外，也有研究者认为治疗副作用（如跌倒及体位性低血压）的评估方法敏感性不足，这可能导致不良事件的发生率被低估，因此积极降压的安全性仍有待进一步研究。 Intensive Versus Standard Ambulatory Blood Pressure Lowering to Prevent Functional Decline in the Elderly (INFINITY)试验是一项2013年启动的前瞻性随机平行组开放标签盲法终点研究，共纳入199例24 h收缩压为150～180 mmHg且MRI有WMH的患者，随机分为标准降压（24 h平均收缩压＜145 mmHg）及强化降压（24 h平均收缩压＜130 mmHg）两组，此研究为第一个利用24 h动态血压为降压目标的干预性试验［19］。INFINITY试验预计于2018年完成，但至今未见结果发表，不同降压目标组间的结局差异令人十分期待。 Stratification of Blood Pressure Control Against Pro-gress of Cerebral Small Vessel Disease in Poststroke Patients(APPROVE)研究是一项于2013年启动、由北京大学第一医院主持的的随机对照试验，将腔隙性脑梗死综合征患者随机分为强化降压组及标准降压组，计划随访2年后对比MRI显示的脑小血管病进展。目前尚未公开发表其随访研究结果。 数项已经完成的降压治疗临床试验进行了WMH变化的亚组分析，以阐释不同种类降压药物对WMH进展的影响。 其中,Perindopril Protection Against Recurrent StrokeStudy(PROGRESS)入组了5年内有卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者，研究发现药物治疗组（培哚普利和吲达帕胺）比安慰剂治疗组卒中事件显著降低。该研究对192例已完善影像资料患者的亚组分析显示，平均随访36个月后，药物治疗组新发WMH平均总体积比安慰剂组减少2.0 mm3（P=0.012），且入院时WMH较严重的患者差异更显著［20］。此研究提示降压治疗可能减少新发白质病变。 Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)是一项随机双盲试验，将招募的老年高血压患者随机分为血管紧张素受体阻滞剂组、坎地沙坦西酯组和安慰剂治疗组，分别在基线评估后的第2和4年进行MRI检查，分析最终纳入133例受试者，结果发现总WMH的增量在3组中分别为5%、20%和32%，但治疗方案并非总WMH改变的预测因素；另外，脑萎缩的进展也显示同样的趋势（血管紧张素受体阻滞剂组＜坎地沙坦西酯组＜安慰剂治疗组）（P=0.026）［21］。该研究指出血管紧张素受体阻滞剂降压治疗在预防WMH及脑萎缩进展方面具有优势。 虽然SCOPE试验的结果提示降压治疗对脑萎缩的进展具有保护作用，但关于积极降压治疗是否仍具这种保护作用，Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes(ACCORD-MIND)提出了质疑，该研究纳入了1439例认知下降的2型糖尿病患者，随机分为强化降压组（收缩压目标＜120 mmHg）和标准降压组（收缩压目标＜140 mmHg），随访40个月后发现，与标准降压组相比，强化降压组总脑容量下降更明显（-1.86 cm3比-1.61 cm3，P=0.01），但认知测试结果未见明显差异［22］，该研究未对其他神经影像指标进行分析。由此可见，积极降压对脑萎缩的影响不一定有益。 3 积极降压的安全性问题 强化降压方案的安全性一直以来令人担忧，目前多项报道指出积极降压与不良事件的增多相关，包括体位性低血压、跌倒等［23］。 Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes(PROFESS)研究招募了20 332例既往缺血性卒中患者，随机分配至替米沙坦或安慰剂治疗组，随访2.5年后根据患者血压水平分为正常超低值组(收缩压≤120 mmHg)、正常低值组(收缩压120～＜130 mmHg)、正常高值组(收缩压130～＜140 mmHg)、高值组(收缩压140～＜150 mmHg）和超高值组(收缩压≥150 mmHg)，结果显示正常超低值组的复发性卒中（HR=1.29， 95% CI：1.07～1.56）及心肌梗死/血管源性死亡(校正HR=1.31，95% CI：1.13～1.52) 风险增高［24］。 另外一项对20 000余例近期缺血性卒中患者的观察性研究显示，正常低值血压(收缩压＜120 mmHg)患者的卒中复发率更高，但未给出关于不同类型卒中结局或影像学特征分类的亚组分析［25］。 SPS3研究组近期发表的一篇血压反应模式分析结果显示，较高的基线血压与较多的不良事件相关［26］。其他公认的与积极降压副作用相关的因素包括年龄较大、一般状况虚弱、既往严重跌倒史及认知障碍。总之，强化降压方案的安全性仍需进一步研究验证。 4 总结与展望 综上所述，高血压与脑小血管病影像的相关性已被广泛证实，奠定了降压治疗在脑小血管病患者二级预防中不可动摇的地位。 目前有数项研究证实更积极的降压治疗对腔隙性卒中患者的二级预防以及WMH增加的预防可能有一定意义，但确切的降压目标值并未确定。多项研究指出，血压与临床结局可能呈现J型关系，血压过低或过高可能均有害，但降压水平的获益拐点有待进一步探索。另外，积极降压治疗方案的安全性尚未确证，尤其在老年人群中的适用性有待研究。 未来关于积极降压治疗对脑小血管病患者二级预防影响的研究应重点关注患者取得最大获益的血压控制目标，以及根据不同年龄分层推荐相应的最佳降压目标。期待更多的干预性研究为脑小血管病二级预防降压目标提供依据，以便为患者更好地施行个体化治疗。 |
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