|
骨骼肌卫星细胞（Muscle satellite cells, MuSCs）是位于肌纤维质膜和基板之间的成体肌源性干细胞，正常生理条件下处于G0期静止状态，转录因子PAX7在MuSCs维持过程中发挥了重要作用【1】。在外伤或病理状态下，PAX7+ MuSCs会从G0期激活进入G1期，表达肌肉生长因子MYOD，PAX7表达下调，诱导分化为肌原细胞，使肌肉组织得以修复【2】。 世界卫生组织公布的数据显示，每年因空气污染造成的死亡人数达到700万人。近年来的研究表明，环境污染物能通过影响干细胞的稳态调节从而发挥有害作用，导致干细胞分化潜能和自我更新能力的改变【3】。 2019年4月18日，法国Mondor生物医学研究所（IMRB）的Frédéric Relaix领导的团队在Cell Stem Cell上发表长文PAX3 Confers Functional Heterogeneity in Skeletal Muscle Stem Cell Responses to Environmental Stress，揭示了MuSCs受到环境污染物胁迫后，通过PAX3诱导mTORC1表达，进行功能异质性调控，以保护骨骼肌免受毒害。 正常小鼠注射环境中广泛存在的高毒性污染物——2,3,7,8-四氯二苯并二噁英（TCDD）后，骨骼肌稳态发生变化，PAX7+ MuSCs数量减少并分化为肌纤维细胞。PAX7同源转录因子PAX3在一部分肌肉特异性干细胞亚群中表达【4】，TCDD胁迫后发生分化且数量减少的PAX7+ MuSCs主要是PAX3- MuSCs，而PAX3+ MuSCs的数量未发生明显变化。 有研究表明TCDD等污染物对细胞的毒害是通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）通路介导的【5】。随后作者构建了MuSCs特异性AHR条件敲除小鼠模型（AHR cKO），发现TCDD胁迫会导致正常小鼠AHR通路下游基因和Pax3表达上调，一些MuSCs亚群发生异常激活，而AHR敲除小鼠受TCDD胁迫后上述基因表达水平未发生显著变化，且MuSCs的异常激活受阻。AHR敲除实验证明Pax3位于AHR通路下游，且AHR通路在TCDD诱导的PAX3- MuSCs异常激活中发挥了重要作用。 作者进一步构建了PAX3 cKO小鼠，证明PAX3在TCDD胁迫后的PAX3+ MuSCs中发挥了保护作用，且PAX3的表达与AHR通路的激活存在相关性。通过分析mTORC信号标志物S6核糖体蛋白磷酸化（p-S6）水平，作者发现TCDD胁迫会导致mTORC1通路发生PAX3依赖性激活，而mTORC1抑制剂处理会导致PAX3+ MuSCs对TCDD的刺激更加敏感，而且表现出与PAX3- MuSCs类似的MYOD激活水平。因此，PAX3对MuSCs适应性反应的调控是通过调节mTORC1信号通路实现的。 综上所述，在受到污染物TCDD胁迫后，PAX3- MuSCs存活率下降，异常激活，并发生零星的肌纤维融合，而PAX3+ MuSC则能通过mTORC1依赖性的警报反应来保护自身不受污染物的毒害，证明PAX3能通过调节MuSCs的功能异质性来抵抗环境污染物的刺激。环境污染已成为当今社会所面临的公共问题，严重威胁着人类健康，本文为探明干细胞对抗环境污染胁迫的分子机制提供了实验依据。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.03.019 制版人：半夏 参考文献 1.Seale, P., Sabourin, L.A., Girgis-Gabardo, A., Mansouri, A., Gruss, P., and Rudnicki, M.A. (2000). Pax7 is required for the specification of myogenic satellite cells. Cell 102, 777–786. 2. Olguın, H.C., and Pisconti, A. (2012). Marking the tempo for myogenesis: Pax7 and the regulation of muscle stem cell fate decisions. J. Cell. Mol. Med. 16, 1013–1025. 3. Bock, K.W. (2017). From dioxin toxicity to putative physiologic functions of the human Ah receptor in homeostasis of stem/progenitor cells. Biochem. Pharmacol. 123, 1–7. 4. Calhabeu, F., Hayashi, S., Morgan, J.E., Relaix, F., and Zammit, P.S. (2013). Alveolar rhabdomyosarcoma-associated proteins PAX3/FOXO1A and PAX7/FOXO1A suppress the transcriptional activity of MyoD-target genes in muscle stem cells. Oncogene 32, 651–662. 5. Marlowe, J.L., and Puga, A. (2005). Aryl hydrocarbon receptor, cell cycle regulation, toxicity, and tumorigenesis. J. Cell. Biochem. 96, 1174–1184. |
|
|
