欲在降糖药中崭露头角，须有独特闪光点

利司那肽价格便宜，是中国唯一获批基础胰岛素联用适应证的GLP-1受体激动剂。

专家简介

陆菊明教授，解放军总医院内分泌科教授、主任医师。中国老年医学学会内分泌代谢分会副会长，北京高血压联盟副会长。中华医学会糖尿病学分会副主任委员（2006-2015）。解放军医学会内分泌专业委员会主任委员(2006-2015)。中华糖尿病杂志副总编，中国糖尿病杂志副总编。负责编写2007年版、2010年版、2013年版和2017年版《中国2型糖尿病防治指南》。1998年获吴阶平-杨森医学研究奖。享受政府特殊津贴。

在糖尿病治疗药物中，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）一直备受关注，该类药物通过与GLP-1受体结合，葡萄糖依赖性地刺激胰岛细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；同时可显著延缓胃排空，从而延迟了肠道对葡萄糖的吸收速度，有利于患者餐后高血糖（PPG）的控制；另外还可抑制患者的摄食中枢，有利于控制患者体重^[1]。

PPG是整体血糖构成中的重要部分，正常机体的PPG受多种因素的调节维持稳态，包括餐前血糖水平、胰岛素和胰高糖素、胃排空及肠促胰素、用餐量及食物成分等^[2]。传统降低PPG的药物主要包括短效磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、短效胰岛素等。一些药物或者作用机制相对单一，不能全面覆盖PPG升高的多重病理机制，或者有较大的低血糖和体重增加等副作用，或者需要定时、分餐、多次给药，给药方案相对复杂，影响患者治疗依从性，从而限制了其临床应用。

利司那肽一天一次，有效降低三餐后血糖

GLP-1RA能够针对PPG升高的多重病理生理机制，在PPG管理中具有独特优势。利司那肽是一种独特的新型GLP-1RA，其在Exendin-4的基础上去掉第38位脯氨酸，并在39位丝氨酸上连接6个赖氨酸，修饰后的结构提高了药物对抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的能力，半衰期可延长至3～4小时^[3]。

此外，利司那肽通过皮下注射给药后，快速吸收入血，无需经肝脏代谢，肝功能受损患者无需调整剂量；利司那肽与GLP-1受体的亲和力是人GLP-1的4倍，同时还可延缓胃排空长达12小时，因此利司那肽一天一次就可以降低全天三餐后的血糖。这一给药方式也使患者的依从性得到改善，为2型糖尿病（T2DM）患者的PPG管理提供了一种更理想的选择。

无论临床Ⅲ期研究，还是真实世界研究均显示，利司那肽联合基础胰岛素可显著降低T2DM患者的空腹血糖（FPG）、PPG及糖化血红蛋白（HbA_1c）水平，同时可减轻患者体重，且不增加患者低血糖发生风险。

一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究纳入接受≤2种口服药血糖控制不佳的T2DM 患者，应用利司那肽（20 μg，QD）或安慰剂治疗28天。结果显示，去除安慰剂效应后，利司那肽（20 μg，QD）显著降低患者三餐PPG-AUC和三餐PPG峰值（图1）^[4]。

图1 去除安慰剂效应，利司那肽一日一次显著降低3餐PPG峰值（LS均值）

此外，利司那肽一日一次还可显著降低全天血糖。一项为期24周、Ⅲb期、开放性、1：1、随机、平行分组、多中心研究的子研究，纳入69例二甲双胍控制不佳的T2DM患者，在基线和研究结束时分别进行为期14天的持续血糖监测，其中40例患者早餐前注射利司那肽，29例患者主餐前注射利司那肽。持续血糖监测显示，无论早餐前注射还是主餐前注射，利司那肽均可有效控制全天血糖（早餐前注射：P<0.0001；主餐前注射：P=0.0224）（图2）^[5]。

图2 早餐前注射利司那肽有效控制全天血糖

除了降糖，利司那肽还有其他“隐藏技能”

利司那肽除了能有效控糖外，还可带来其他多种获益，包括血压、血脂、体重等心血管（CV）危险因素的改善，以及可应用于非酒精性脂肪性肝病和糖尿病肾病的防治等。

改善 CV 危险因素

大部分糖尿病患者死于心血管并发症, 努力降低糖尿病患者的心血管系统总体风险水平也是防治糖尿病的主要目标。除了糖调节异常外，高血压、血脂异常、超重/肥胖等均为心血管系统的主要危险因素 ^[6]。

GetGoal-X 研究表明，利司那肽治疗 24 周可降低 T2DM 患者血压，且降低幅度大于艾塞那肽。另一项前瞻性研究显示，利司那肽可显著降低 T2DM 患者的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平。在体重改善上，利司那肽可显著降低糖尿病患者的体重、皮下脂肪与内脏脂肪 ^[7~11]。

保护肝肾

糖尿病患者合并各种肝肾疾病的风险增加，而多数降糖药物需经肝肾代谢、消除，进一步增加肝肾损害风险。因此，降糖治疗时需重视肝肾安全性。一项研究评估了利司那肽对于 T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病且有急性冠脉综合征病史患者的疗效，结果证明利司那肽可有效改善此类患者的肝纤维化水平^[12] 。

 此外，利司那肽还可延缓 T2DM 伴大量白蛋白尿患者的尿白蛋白肌酐比进展、降低 T2DM 患者新发大量白蛋白尿的风险，体现了其预防或延缓糖尿病肾病的发生发展的作用 ^[13]。

安全系数高

胃肠道反应和低血糖是降糖治疗的常见不良反应。有两项头对头研究分别显示，应用利司那肽的胃肠道不良反应发生率低于利拉鲁肽和艾塞那肽，胃肠道耐受性更好；而且，应用利司那肽的症状性低血糖发生率显著低于艾塞那肽 ^[14]。

利司那肽独特闪光点

目前，利司那肽已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于在饮食控制和运动基础上接受二甲双胍或联合磺脲类药物和（或）基础胰岛素治疗血糖控制不佳的成年T2DM患者，是我国唯一拥有基础胰岛素联合应用适应证的GLP-1RA。据悉，利司那肽目前已在天津、上海等9个省市成功挂网。无论是单支还是日治疗费用，利司那肽都是目前中国市场更便宜的GLP-1RA。

利司那肽可为患者提供更经济有效的治疗方案，期待其早期进入国家医保目录，使广大T2DM患者受益。

参考文献：

1. 母义明. 药品评价.2017; 14(15)：8-13.

2.  Ceriello A. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1705-11.

3. 利司那肽（利时敏®）产品说明书.

4.  Lorenz M, et al. Regul Pept. 2013 Aug 10;185:1-8.

5. Bergenstal RM, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(4).

6.胡大一. 糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识 [J]. 心脑血管病防治, 2012, 12(4):261-266.

7. Pfeffer MA, N Engl J Med, 2015, 373(23):2247-2257.

8.  纪立农, 等. GLP-1 受体激动剂临床应用专家指导意见 [J]. 中国糖尿病杂志, 2018, 26(5):353-361.

9. Roca-Rodrgíuez MM, Muros de Fuentes MT, Piédrola-Maroto G et al. 99. Aten Primaria, 2017, 49(5): 294-299.

10. Nauck MA, Rizzo M, Johnson A et al. Diabetes Care, 2016, 39(9):1501-1509.

11. Kitazawa T, Yokoyama K, Kubota K, et al. J Diabetes Investig, 2016, 7(3):381-385.

12.Koutsovasilis A, et al. Diabetologia, 2016, 59, (Suppl 1): 1–581.

13. Rosenstock J , Raccah D , Koranyi L , et al. Diabetes Care, 2013, 36(10):2945-2951.

14. Kapitza C , Forst T , Coester H V , et al.Diabetes Obesity & Metabolism, 2013, 15(7):642-649.