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Leber遗传性视神经病变 Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种由线粒体DNA突变所引起的母系遗传性视神经萎缩。好发于青年男性。主要临床表现为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，疾病早期视盘充血、毛细血管扩张，进展至后期视神经萎缩。 病因和流行病学 LHON是线粒体DNA突变所导致的疾病，位于线粒体基因组上的第11778、第14484和第3460位点为该病的3个原发位点，90％以上的LHON病人中能够发现G11778A、G3460A、T14484C三个突变中的一个，尤以G11778A最多，占50％～80％。上述突变可影响线粒体呼吸链复合体Ⅰ的正常功能，导致线粒体ATP合成减少及活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生增多，引起神经节细胞的凋亡。除上述原发位点，至今已发现50多个线粒体DNA上的继发突变位点，与疾病的外显率、病情严重程度等相关。除线粒体DNA突变外，核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能参与疾病的发生发展。 LHON是最常见的线粒体病，东北英格兰地区的患病率为1/27 000，而在一个以欧洲人群为基础的荟萃分析中，该病的患病率为1/45 000。在我国邢台地区的一项以医院为基础的流行病学研究中，粗略估计邢台地区LHON患病率下限为1.092/100 000。该病存在外显不全的特点，线粒体基因突变携带者可能不发病。LHON男女患者比例大致为5:1，发病年龄通常为15～35岁。 临床表现 主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张，疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退，最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数LHON病人只存在眼部表现，少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。 根据最新的2017年LHON专家共识的建议，临床上可将LHON分为无症状期、亚急性期、动态期和慢性期。无症状期患者（突变携带者）眼科检查可无异常，亦可出现眼底改变（如视盘充血、毛细血管扩张）及OCT改变（如下方和颞侧神经纤维层增厚）。临床症状出现6个月以内为亚急性期，此期患者视力迅速下降，至4～6个月时视力开始稳定，视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大，患者通常在此期就诊。自出现临床症状6个月到1年间为动态期，此期视力可无明显变化，但视野和OCT检查显示损害仍在进展，通常在症状出现1年左右停止进展，到达疾病平台期。自出现临床症状1年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外，还存在着缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型。 辅助检查 1. 视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）——LHON患者早期视觉诱发电位无明显改变，后期可有潜伏期延迟及振幅下降。 2. 眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）——急性期视盘强荧光，视盘旁毛细血管迂曲扩张，但无渗漏。 3. 光学相干断层扫描（Optical coherence tomography，OCT）——OCT检查能显示LHON各期患者的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度。有研究显示，未发病LHON患者RNFL厚度较对照组薄。早期LHON患者RNFL厚度增厚，而晚期LHON患者RNFL厚度明显变薄，颞侧神经纤维最先受累且受累程度最重，部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响，男性视神经纤维弥漫性损伤较女性明显。在晚期有视力恢复患者中，RNFL厚度可能部分保留。 4. 视野（visual field，VF）——LHON患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点，随病情进展，视野缺损扩展至周边。 诊断 LHON尚无明确的临床诊断标准。需详细询问患者家族史、发病年龄及病程进展特征。若患者为青年男性，符合母系遗传方式，急性起病，有双眼序贯发病的特点，结合眼底表现、OCT及视野检查可得到初步临床诊断。基因检测对LHON的确诊尤为重要，对患者进行外周血线粒体DNA检测，90％的患者可检测到3个常见原发位点突变之一，10％的患者可能携带罕见原发突变或携带2个原发位点突变。 鉴别诊断 LHON易与多种视神经病变相混淆。只根据临床表型特征有可能发生误诊，线粒体DNA基因突变检测是目前最有价值的诊断与鉴别诊断方法。常见的鉴别诊断如下： 1. 常染色体显性遗传视神经萎缩 常染色体显性遗传性视神经萎缩（autosomal dominant optic atrophy，ADOA）同LHON一样，是遗传性视神经萎缩最常见的类型之一。典型患者表现为自幼双眼原因不明的视力低下，部分可以有无痛性缓慢进行性视力下降，视力变异大（以低视力为主），视盘颞侧苍白或广泛苍白，同时可有不同程度的色觉异常以及中心/旁中心暗点为主的视野缺损。该病与LHON均为遗传性视神经萎缩的常见类型，二者需进行鉴别。ADOA患者起病隐匿，常无明确发病时间，LHON有明确的发病时间，且发病前视力大多正常；ADOA直接表现为颞侧或广泛视盘萎缩，而LHON早期有视盘充血、水肿或视盘周围局部或广泛毛细血管扩张。典型的常染色显性遗传或母系遗传可以鉴别两种不同类型，但对小家系或无家族史的患者有时难以鉴别。此外，多数ADOA患者可检测出OPA1基因突变，基因检测有助于明确二者的诊断。 2. 视神经炎 视神经炎泛指累及视神经的各种炎症病变，发生在球内段的炎症称为视乳头炎，发生在球后段的炎症称为球后视神经炎。视乳头炎表现为视盘充血、水肿，视野检查为中心暗点，易与早期的LHON相混淆。视乳头炎起病急骤，主要症状为单眼或双眼急性视力下降，可伴有眼球转动痛，通常无双眼序贯发病的特点，且对激素反应较好，可资鉴别。各种视神经炎病程后期均可出现视神经萎缩，需追溯疾病进程及治疗反应等信息，综合进行判断。 3. 缺血性视神经病变 缺血性视神经病变是一种以急性视力下降、视乳头水肿及与生理盲点相连的象限性视野缺损改变为特征的视神经病变。主要由于供应视乳头的血液循环障碍所导致。缺血性视神经病变发病早期可有视盘水肿，疾病后期表现为视神经萎缩，需与LHON相鉴别。该病通常发生在40岁以上人群，常伴有高血压、动脉硬化等全身性血管病变，且具有小视盘、小视杯的解剖结构基础，视野改变为与生理盲点相连的象限性视野缺损，与LHON常表现出的中心暗点不同。缺血性视神经病变荧光造影检查存在视盘荧光素渗漏，可与LHON鉴别。 4. 其他原因引起的视神经萎缩 外伤、多种中毒性视神经病变、颅内肿瘤或眼眶内肿瘤压迫，均可导致视神经萎缩，需与LHON病程后期的视神经萎缩相鉴别。若患者有外伤史或中毒性物质接触史，或头颅核磁、眼眶核磁发现占位性病变，应考虑上述疾病的可能。 治疗 由于线粒体DNA致病突变的携带者只有大约1/3会发病，而且30岁后发病概率大为降低，说明控制诱发因素对本病的预防有重要意义，尤其是对于LHON家系中有携带致病突变的家系成员。眼或全身疲劳、生活环境与饮食起居的剧烈改变、喝酒、吸烟（包括二手烟）、使用神经毒性的药物或食物等，都应尽量避免。 该病一旦发作，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。上述诱发危险因素有可能加重病情，患者应尽量避免。健康的生活与饮食习惯可能对最终残余视力有益处。既往进行过多种药物治疗的尝试，包括辅酶Q10，维生素C、维生素E、维生素K、活性氧自由基清除剂等，但其疗效均不确切。艾地苯醌是一种线粒体代谢辅助因子，可激活脑线粒体呼吸活性，改善能量代谢，目前被认为可能对早期LHON患者有一定治疗作用。2017年发表的LHON国际共识推荐：发病1年以内的患者，进行900mg/d的艾地苯醌治疗，治疗持续至少1年后评估治疗反应，或持续至疗效平台期。如治疗有效，则疗效达平台期后继续维持治疗1年。 针对LHON的基因治疗临床试验也已开展。目前导入靶基因的途径主要有两种，一是利用线粒体基因的异位表达原理，将野生型线粒体DNA序列装载在腺病毒载体中并导入到细胞核，转录并翻译成具有特定靶向序列的线粒体呼吸链相关蛋白质亚基，该亚基进入线粒体，从而恢复线粒体氧化磷酸化功能。二是将携带靶基因并且连接着线粒体靶向序列的腺病毒载体注入LHON胞质杂交细胞系中，腺病毒载体能够直接进入线粒体，转录并翻译为正常的呼吸链相关蛋白质亚基，恢复线粒体功能。基因治疗LHON的短期安全性目前已得到证实，但其有效性以及治疗剂量等指标还需进一步探索。 大多数LHON患者会出现严重的视力损害。然而部分LHON患者可出现自发性视力提高，其与突变类型相关，11778位点突变患者视力预后最差，仅有4％出现自发性视力提高，14484位点突变患者视力预后最好，37％～65％出现自发性视力提高。且14484位点突变患者的最终视力显著优于11778突变患者和3460位点突变患者。由于该病预后不良且目前治疗方法有限，因此遗传咨询尤为重要。该病遵循母系遗传规律，男性患者其后代不发病，女性患者子女可能发病。女性患者及女性致病突变携带者应进行产前检测。 诊疗流程 基因检测案例分享 临床信息：受检者、男性、17岁，疑似Leber遗传性视神经病变 检测项目：线粒体基因检测 检测结果： 检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异： 结果解析： ① 疾病表型描述：Leber视神经委缩是一种急性或亚急性发作的母系遗传病。典型的LHON首发症状为视物模糊，随后的几个月之内出现无痛性，完全或接近完全的失明。通常是两眼同时受累。 ② 变异位点解析：本受检者外周血中检出m.11778G>A变异，位于线粒体DNA（mtDNA）MT-ND4基因，变异频率100%。已被ClinVar数据库收录为致病（Pathogenic），并有相关文献报道[1]。 ③ 其它提示：致病性变异通常存在于所有组织中且可在具有典型Leber视神经萎缩个体的血液白细胞mtDNA中检测到；然而，在轻度Leber视神经萎缩症状或无症状的母系亲属中，可能无法在其血液白细胞mtDNA检测到致病性变异，而可能仅在其它组织（如尿沉淀物等）中检测到[2]。 ④ 遗传咨询建议：建议受检者父母在生育下一胎前进行遗传咨询。 信息参见： https://www./entry/535000，https://www.ncbi.nlm./clinvar/variation/9708 一代测序验证结果 受检者一代验证结果如下： NCBI参考序列： Sanger测序结果： 结果显示该位点为纯合变异（MT-ND4：m.11778G>A） 受检者母亲一代验证结果如下： NCBI参考序列： Sanger测序结果： 结果显示该位点为纯合变异（MT-ND4：m.11778G>A） 受检者舅舅一代验证结果如下： NCBI参考序列： Sanger测序结果： 结果显示该位点为纯合变异（MT-ND4：m.11778G>A） 参考文献： [1] Ji Y, Zhang A M, Jia X, et al. Mitochondrial DNA haplogroups M7b1′ 2 and M8a affect clinical expression of leber hereditary optic neuropathy in Chinese families with the m. 11778G→ a mutation[J]. The American Journal of Human Genetics, 2008, 83(6): 760-768. [2] Shanske S, Pancrudo J, Kaufmann P, Engelstad K, Jhung S, Lu J, Naini A, DiMauro S, De Vivo DC. Varying loads of the mitochondrial DNA A3243G mutation in different tissues: implications for diagnosis. Am J Med Genet A. 2004;130A:134–7. [3] 李凤鸣, 谢立信. 中华眼科学. 第3版. 北京:人民卫生出版社. 2014, 3092-3099. [4] 解世朋, 王浩, 常永业, 等. 中国邢台地区 Leber遗传性视神经病变分子流行病学调查研究. 国际眼科杂志, 2016, 16(4): 738-741. [5] Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, et al. International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol, 2017 ,37(4):371-381. [6] Chen JQ, Xu K, Zhang XH, et al. Mutation Screening of Mitochondrial DNA as Well as OPA1 and OPA3 in a Chinese Cohort with Suspected Hereditary Optic Atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2014, 55(10):6987-6995. [7] Li H, Jones EM, Li H, et al. Clinical and genetic features of eight Chinese autosomal-dominant optic atrophy pedigrees with six novel OPA1 pathogenic variants. Ophthalmic Genet, 2018, 39(5):569-576. |
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