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【引用本文】赵恩昊，曹 晖. 从日本《胃癌治疗指南》变更分析早期胃癌治疗策略演变趋势和发展方向[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(5):428-432. 从日本《胃癌治疗指南》变更分析早期胃癌治疗 策略演变趋势和发展方向 赵恩昊，曹 晖 中国实用外科杂志,2019,39(5):428-432 随着早期胃癌的诊断率不断提高，其治疗手段的多样性和复杂性不断增加，包括胃癌治疗已经进入由内外科医师共同参与的多学科团队诊疗的时代。日本《胃癌治疗指南》是在近20年来日本胃癌流行病学变化趋势的背景下，基于日本国内和其他重要国际性临床试验的循证医学依据，由内科、外科和病理科医师共同组成的委员会负责编写和审核，每3～6年更新，至今已有5版，也是目前国际上最为权威的胃癌诊疗规范化、标准化的指导性文件。就早期胃癌而言，包括内镜治疗的变化、缩小手术的演变、腹腔镜手术的广泛应用和保留功能理念的推广，其治疗策略的演变充分体现了日本学者追求从肿瘤根治到微创功能保留，从长期生存的需求到更好生活质量的提高，贯彻了早期胃癌精准治疗的理念和思路。
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科，上海 200127 通信作者：曹晖，E-mail：caohuishcn@hotmail.com 近年来，我国胃癌的临床诊治水平取得了长足的进步，根据中国胃肠肿瘤外科联盟统计数据显示，2014—2016年我国早期胃癌（early gastric cancer，EGC）占所有胃癌比例为19.5%［1］，虽与日韩相比仍有很大差距，但较过去全国平均10%左右而言，已有明显进步并呈逐年升高的趋势，而随着诊断手段、技术和国民保健意识的提高，未来EGC数量越来越多乃至占据胃癌病人的相当比例时，作为从事本领域的外科医师、消化内镜医师或肿瘤科医师，是否已经转变了以往的治疗理念和思路，将成为能否进一步推动胃癌的整体诊治水平，延长总体生存，改善生活质量（quality of life，QOL）的关键因素。本文希冀通过回顾日本《胃癌治疗指南》（以下简称为指南）近20年来的变更和胃癌临床诊治在不同时期的发展，以期给我国从事胃癌诊治的医师和研究者带来更多的思考。 1 各版指南发布的历史背景和变更沿袭 2001年3月日本胃癌学会（Japanese gastric cancer association，JGCA）发布了第1版指南，由以外科医师为主导的专家组成的编写委员会和评价委员会，通过在1999年6月的第71届JGCA年会上进行的对当时日本国内胃癌治疗模式的调查后发现，胃癌治疗策略的差异普遍存在于不同医疗机构或不同医师之间，因此专家团队认为有必要制定一个指南，系统介绍包括外科手术、辅助化疗、放化疗等不同治疗方式的适应证，以及手术范围、化疗方案等内容，供外科医师制定治疗方案时参考，同时也初步尝试纳入了包括内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、腹腔镜手术和新辅助化疗等当时新兴的治疗模式，进而完成了第1版指南的编撰，这是胃癌综合治疗具有里程碑式意义的一项工作，也是胃癌高发的东亚地区首次对于该疾病的诊疗提出规范化、标准化的指导意见。3年后，根据最新的循证医学证据以及文献更新，JGCA又于2004年4月出版了第2版指南，并进一步指出通过临床实践检验、完善和更新指南，这也将成为所有参与编撰医师的共同目标。2010年，结合先前修订的第14版日本《胃癌处理规约》将日本胃癌分期和美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟第7版胃癌TNM分期实现统一，取消第1站、第2站淋巴结等概念的情况，编写委员会对在10月出版的第3版指南中也相应做出了大幅度的修改和调整，尤其规定了更为简明的D1和D2淋巴结清扫，其目的在于将日本胃癌治疗经验更好地向国际学界推广，从而提高胃癌治疗的整体效果。同时，基于ACTS-GC试验［2］的结果，首次将S-1作为术后辅助化疗的标准方案纳入指南，成为胃癌围手术期治疗的重大突破，以高级别循证医学为依据的全新治疗原则也使胃癌治疗进入崭新的时代。2014年5月，JGCA再次进行修订并发布了第4版指南，将腹腔镜辅助远端胃切除术（laparoscopic-assisted distal gastrectomy，LADG）从探索性的治疗方式转变为临床Ⅰ期病人的常规治疗方案，从此确立了腹腔镜手术在EGC中的地位；同时该版针对晚期胃癌的治疗提出了更加细化的治疗策略，包括设置了化疗方案的推荐度，针对ToGA试验［3］的结果明确了HER2阳性胃癌的一线化疗方案，并针对可切除的M1胃癌以及难以适用标准化疗方案时的治疗策略等困扰临床的难点，设定了7个临床问题，予以回答和解说［4］，这是指南中首次采用问答的形式来说明一些较为复杂而又存在争议的问题，也更体现了指南的科学性和严谨性。2018年1月在第90届JGCA年会召开前夕，第5版指南发布，该版指南基于循证医学和临床试验的证据，对胃癌治疗的指征和方案描述得更为细致［5］，尤其是针对临床的争议和难点，将以问答形式的临床问题增加到26个［6］，涵盖了从EGC手术到晚期胃癌化疗等诸多问题，也将一部生硬的指南转变为学术内容丰富多彩、通俗易懂，适合临床医师阅读并帮助其制定治疗策略的必备读本。 从第1版至第5版指南出炉，可以看到其变化更新过程中的几大特点：（1）撰写指南的专家团队由以外科医师为主导转变为包括外科、内科和病理科医师共同参与的过程，充分体现了多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）合作诊疗的思路、理念和地位。（2）愈发重视新的循证医学证据带来的治疗策略的改变，尤其是对于国际性或日本国内多中心前瞻性随机对照试验的结果，例如ACTS-GC、ToGA、CLASSIC、REGATTA试验等，都会在第一时间纳入指南中，从而体现指南从经验外科向循证医学外科的转变。（3）通过指南归纳总结的日本数据和经验对于全球范围内的胃癌诊疗标准和指南的制定和更新起到了深远的影响，从D2淋巴结清扫的推广到胃食管结合部腺癌分期标准的改动，西方国家的学者已经越来越重视和接受以日韩为代表的东方国家胃癌研究学者的意见、观点和标准［7］。（4）针对日本国内> 60%的EGC检出率，在指南中对于EGC的治疗策略所占的比重越来越多，包括内镜切除的适应证、标本处理、根治性判断、切除后的治疗方针等，非标准手术中对于缩小手术切除范围和淋巴结清扫的界定，腹腔镜手术在EGC中治疗，以及保留迷走神经、保留幽门手术对于EGC病人QOL的影响等问题均在指南中被详细阐述和说明，体现了指南与时俱进的时代特色和先进性。
2 指南中关于EGC内镜治疗的变化 自1994年日本学者Tada等报告第1例EMR后，伴随着内镜操作技术的提高和内镜器械以及能量设备的革新，内镜治疗EGC得以在日本广泛开展，因此早在第1版指南中就明确了EMR的治疗指征为肠型黏膜内癌，直径≤2 cm且不伴有淋巴结转移［8］，还要求术前须对病灶范围、深度和组织学类型做出准确的评估，但由于当时内镜技术尚不成熟，因此没有将内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）纳入指南。直到10年后的第3版指南中才增加了ESD的切除指征，并规范了ESD操作流程，还对切除后标本的处理、切除的治愈性评估以及切除后的进一步处理等问题给出了解答［9］，并在随后发布的由日本内镜外科学会（Japan Society for Endoscopic Surgery，JSES）与JGCA共同编写的《早期胃癌内镜黏膜下剥离术和内镜下黏膜切除术治疗指南》中做出了详尽的解析［10］。此后的第4版指南则对胃镜下治疗的相关标准做了进一步解释和说明，包括黏膜下癌浸润部位有黏液腺癌存在时，不论其分化类型，均作为非治愈性切除，以及对于溃疡的判定等［11］。2017年JCOG0607试验回顾分析了29家中心470例肠型黏膜内癌实施ESD治疗的效果，其整块切除率达到99.1%，5年总存活率（overall survival，OS）达到97.0%，该研究结果明确指出，对于不伴有溃疡且直径>2 cm或伴有溃疡且直径≤3 cm的肠型黏膜内癌，即符合ESD扩大适应证的EGC应采用ESD作为标准治疗方案以取代传统的外科胃切除手术［12］。该结论也迅速被第5版指南所采纳，将符合指征的EGC归为ESD的绝对适应证，而对于ESD扩大适应证，由于JCOG1009和JCOG1010试验［13］的结果尚未公布，则仍然不做改变。同时，第5版指南还进一步细化了内镜治疗的根治性评价，为与外科手术进行区别，将既往内镜的根治性切除和非根治性切除改为内镜根治度A（eCureA）、B（eCureB）和C（eCureC）并进行相关的定义，而内镜切除后的治疗方案应按照切除标本的病理学诊断进行根治性评价后决定，包括定期随访、再次ESD或追加外科手术［14］。由此可见，对于EGC的术前评估和相关治疗已经越来越受到外科医师、内镜医师、病理科医师和放射科医师的重视，由上述科室医师共同组成MDT，经讨论后决定治疗模式也成为目前较为合理的治疗策略。不可否认随着内镜治疗适应证的扩大，在EGC的治疗中浆膜外科面临黏膜外科的巨大挑战，但内镜医师和外科医师绝非相互竞争的关系，而是彼此协作、相互理解、创造共赢，只有全方位的合作才能使EGC的诊治更加趋于规范化、标准化、微创化和个体化。以笔者医院的经验来看，自2014年全面开展胃癌MDT讨论以来，外科医师和内镜医师、病理科医师、放射科医师的合作和联系更加密切，而对于EGC的治疗模式和手段也更趋于合理化和规范化，给病人最适合的治疗模式而非某位医师擅长或自定的治疗方案已成为共同追求的目标，在这一过程中医师不断提高认识，总结经验，EGC整体诊治水平也获得提高。
3 指南中对于缩小手术定义的演变 第1版指南［8］即已对胃癌标准根治术做出了明确定义，即切除远端或近端2/3以上的胃或全胃，并根据肿瘤部位行D2淋巴结清扫的手术方式；而缩小胃切除术（modified gastrectomy，MG）则是指胃的切除部分< 2/3，同时淋巴结清扫小于D2范围，包括A和B两种手术方式［MG A是指行D1 No.7（8a）淋巴结清扫，MG B则指D1 No.7、8a、9淋巴结清扫］，同时指南也提出保留迷走神经和幽门可以作为MG的选择，也为后来的保留胃功能的胃切除术奠定了基础。随着日本胃癌分期和美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟第7版胃癌TNM分期的统一，在第3版指南［9］中进一步改变了原有的根据肿瘤部位决定淋巴结清扫范围以及D1、D2清扫的概念，更为简便地根据不同胃切除方式来规定区域淋巴结清扫的范围，标准的胃癌根治手术的淋巴结清扫仍然要求D2，而缩小手术则纳入非标准的胃癌根治手术范畴，指淋巴结清扫未达到D2或胃的切除范围小于标准根治手术，因此近端胃切除术（proximal gastrectomy，PG）、保留幽门胃切除术（pylorus preserving gastrectomy，PPG）、节段性胃切除术和局部切除术都归入了缩小手术的范畴，此后的两版指南也延续了对于缩小手术的定义。同时，第3版指南也采用了诊治流程图的形式来明确包括内镜治疗、缩小手术和标准手术在内的治疗方式，以便临床医师更准确地制定治疗策略。 缩小手术的提出及其定义的演变是基于日本学者对于EGC淋巴结转移特点深入研究的基础，而未来包括前哨淋巴结导航手术（sentinel node navigation surgery，SNNS）等技术的出现，使得EGC淋巴结清扫从区域转变为更精准的定点清扫成为可能。日本学者也已经开展相应研究，尽管JCOG0302试验因采用单一的吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）染料和浆膜下注射的问题导致过高的假阴性率而终止［15］，但此后Kitagawa等［16］报道一项多中心前瞻性单臂Ⅱ期临床试验显示采用双示踪剂法前哨淋巴结检出率为 97.5%，转移淋巴转移检测敏感度为93%，准确率为99%，结果令人满意。在2019年2月第91届JGCA年会增设了胃癌导航手术专场，其中来自日本大阪国际癌症研究院的Aoyama介绍了采用术中内镜下在病变黏膜下周围4个象限注射ICG，结果显示术中淋巴结荧光显像检出率达100%，而不同部位的胃癌引流区域淋巴结的平均假阴性率仅为6%，并可根据荧光显示的病变范围，准确划分病灶边缘外3.5 cm为安全切缘，使肿瘤切缘和清扫淋巴结范围更精准。如果SNNS在EGC中应用的安全性得以证实，那么可以期待在下一版指南中会提出更为精准以SNNS为基础的缩小手术以取代现有的手术方式，可能成为EGC更为理想的外科治疗模式。
4 腹腔镜手术在EGC治疗中地位的变化和指南相关更新 腹腔镜胃癌手术的发展历程与内镜治疗有相似的路径，随着1991年Kitano等［17］完成了全球首例LADG并在1994年报告后，1995年和1999年Uyama等也相继报道了腹腔镜辅助近端胃切除术（laparoscopic-assisted proximal gastrectomy，LAPG）和腹腔镜辅助全胃切除术（laparoscopic-assisted total gastrectomy，LATG）。因此第1版指南将腹腔镜胃切除术列为可选择的探索性治疗方法之一［8］，然而对于这样一个尚未普及的新兴手术方式，与之相匹配的包括手术适应证、禁忌证、淋巴结清扫范围等在内的细节却并未作出明确规定。进入21世纪后，日本开展腹腔镜胃癌手术的数量呈井喷式发展，2010年JSES在日本国内的统计表明，约有20%的胃癌采用了腹腔镜手术，同一时期的多项对比腹腔镜和传统开腹胃癌手术后并发症发生率和手术死亡率等短期效果的回顾性研究进一步肯定了腹腔镜手术的安全性。基于上述结果，第3版指南中提出腹腔镜辅助胃切除术可作为不适合内镜治疗的ⅠA期和ⅠB期胃癌手术选择方式，并在胃癌治疗的流程图中将腹腔镜手术加入其中［9］，但与此同时，指南也明确指出，由于缺乏循证医学证据，腹腔镜手术仍然为探索性的手术，须谨慎采用。此后，日本和韩国相继开始了针对EGC行腹腔镜手术的大样本多中心前瞻性随机对照试验，包括日本的JCOG0703、JCOG0912和韩国的KLASS01。随着LADG的短期效果和手术安全性被充分证实，第4版指南终于将LADG作为临床Ⅰ期胃癌在日常诊疗中常规选择的手术方式［12］，而基于JCOG0703试验结果［18］，JSES也将LADG作为B级推荐，同时也说明LADG的远期效果和QOL仍有待另外2项试验的结果，第5版指南则继续维持对于LADG的推荐。近期，日本JCOG0703和韩国KLASS01试验的长期生存结果已经分别在Gastric Cancer［19］和JAMA Oncology［20］上发表，结果显示腹腔镜手术与传统开腹手术相比，长期生存差异并无统计学意义，因此未来的指南也有望进一步提高对于LADG的推荐度。而对于EGC行LATG，第4版指南明确指出由于尚无明确的循证医学证据，建议须审慎开展，而JSES也仅作为C级推荐。在第5版指南中，特地设定了“U区胃癌对于LATG的推荐度？”的临床问题，其推荐度为：U区胃癌行LATG虽然缺乏足够的循证医学依据，但可以在临床Ⅰ期病人中施行，推荐由熟练掌握该术式的医师或在其指导下实施［6］。近期，日本开展的一项针对临床Ⅰ期胃癌行LAPG或LATG的单臂多中心临床试验JCOG1401的结果显示，术后2～4级食管空肠吻合口漏的发生率为2.4%，腹腔脓肿和胰漏的发生率则分别为3.7%和2.0%，进一步证实了LAPG和LATG的安全性，并可能有望将其作为临床Ⅰ期胃上部癌的标准治疗方式［21］，而韩国的多中心前瞻性Ⅱ期临床试验KLASS03也发现LATG的术后并发症发生率与开腹手术比较差异并无统计学意义（20.6% vs. 18%），完全可以由有经验的外科医师实施［22］。在我国，由复旦大学附属中山医院孙益红牵头的针对LATG安全性的多中心临床试验CLASS02［23］也已完成入组，上述多项试验的结果将有助于进一步确立该术式在EGC外科手术中的应用和地位。 从1994—2014年LADG 20年的发展中可见腹腔镜胃癌手术发展的艰难，也可见日本学界在对待新兴的治疗手段方面近乎严苛又严谨认真的态度。近年来，我国腹腔镜胃癌手术的数量也呈逐年明显上升趋势，但在手术适应证的严格把握和手术质量的控制方面仍存在诸多问题。目前国内胃癌腹腔镜手术指南［24］主要基于我国进展期胃癌数量远大于EGC的实际情况，仍然缺乏针对我国人群EGC腹腔镜手术的多中心临床试验的结果。从我国国内首项腹腔镜胃癌手术治疗进展期胃癌的CLASS01以及后续的CLASS系列临床研究可以看出，在渡过腹腔镜技术推广、规范手术操作和提升手术质量的难关后，我国也完全有能力组织开展高水平的临床试验。在面对EGC数量可能飞速增长的未来，展示我国的临床数据和研究结果也将迫在眉睫。
5 保留功能手术在指南中的地位日趋受到重视 最早的PPG主要应用于胃溃疡的外科治疗，对比传统的远端胃切除术，其保留了距离幽门环近端1.5 cm的胃窦部，并能改善倾倒综合征和胆汁反流，体现出对于改善远期并发症和QOL的优势，随后也在部分EGC病人中开展并有回顾性研究的报道。因此，在第1版指南中已提出保留幽门和保留迷走神经可以作为缩小手术的手术方式在EGC中实施［8］。尽管对于上述技术和手术的关键环节和具体步骤等尚未进行详细说明，但已经可以看出日本外科学界逐步重视EGC病人的胃功能保留、术后残胃相关并发症以及远期QOL等相关问题。通过长达10年的探索和实践，第3版指南中进一步明确规定了包括PPG和PG在内的保留功能手术的适应证、切除范围和淋巴结清扫等细节，同时针对PG术后的消化道重建，也提出了包括食管残胃吻合、空肠间置和双通道法等能有效改善术后反流性食管炎的重建方式［9］。在最新的第5版指南中，特别将“EGC对于PPG的推荐度？”作为26个临床问题中的第2个问题予以提出，其推荐度为：对于M区EGC，弱推荐PPG［6］。特别需要指出的是，2017年第15版日本《胃癌处理规约》中将No. 6淋巴结细化分为3个亚组：胃网膜右动脉周围淋巴结（No. 6a）、胃网膜右静脉周围淋巴结（No. 6v）和幽门下动脉周围淋巴结（No. 6i）［25］，同时已有学者提出对于T1的M区胃癌，No. 6v和No. 6i淋巴结的转移率均为0，因此认为PPG可以不行No. 6i淋巴结清扫［26］，在2018年第90届JGCA年会的主题报告中也特别强调No. 6淋巴结亚组的划分与PPG的幽门下区淋巴结清扫有关，预示着对于PPG的区域淋巴结清扫可能仍有变数，但总体而言，未来缩小清扫范围、精准定点清扫的发展趋势已不可避免。 由于PPG的适应证相对严格，需要术前完善的评估和病灶的精准定位，且腹腔镜下PPG对于幽门下区域的操作仍然有较高的要求，因此目前在国内并未得以全面开展，且尚无大样本报告。近年来，国内学者已经开始对该手术的相关问题进行深入探讨和分析，并业已着手制定相关的专家共识和手术操作指南，随着我国EGC检出率的逐年升高，PPG也将在EGC的功能保留外科手术中占据一席之地，并逐步为我国外科医师和学者所认识并选择性应用于某些特定的EGC人群。 总之，EGC概念的提出是基于在20世纪60年代初内镜诊断技术逐步应用于临床实践的结果，而其中的“不论有无淋巴结转移与否”也正是基于当时临床诊断水平的认知和理解。随着内镜和影像学的飞速发展，EGC淋巴结转移的特点和规律逐步被发现和揭示，因此从EGC治疗的角度而言，包括内镜切除、局部切除、腹腔镜手术、功能保留的胃切除、淋巴结导航技术等与传统的标准开腹胃癌根治术有所不同的个体化治疗模式愈发受到学者的重视和关注。诚如乳腺癌外科治疗的变迁中可以看到，从以往切除胸大小肌在内标准根治术乃至切除部分胸壁的扩大根治术，发展至此后的改良根治术，至今，以保乳手术为主结合放化疗和内分泌治疗的乳腺癌综合治疗已经在临床广泛开展并占据主要地位，也正反映了对于保留器官解剖功能和病人QOL改善的临床需求已是大势所趋。与乳腺癌外科治疗变迁一样，EGC治疗已经不是比较是否切除更多、范围更大，而是是否有能力保留本该属于病人更多的脏器功能。规范、精准、微创、个体的理念将贯穿于EGC综合诊疗的全过程。 回顾整个指南的变迁与发展，笔者认为，日本指南对于新技术、新手术的认可和推广极其严格和慎重，同时遵循和参考了大量的临床研究结果，整个治疗指南的制定充分体现了多学科协作的运用。而从指南的演变可以看出日本学者对于EGC的治疗逐渐从单一的肿瘤根治到微创功能保留，从长期生存的需求到更好QOL的改善和提高，循序渐进地体现了精准治疗的理念。随着我国EGC检出率的逐年提高，日本学者经历的认知路径也是我国学者可以为之借鉴和学习的方向和目标。
（参考文献略） （2019-03-24收稿）
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