 让我们一起学习啊！  本共识中的证据等级及推荐等级标准见表1和表2  EGFR-TKI相关性消化系统不良反应及其处理 EGFR-TKI导致的最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。 因此，在EGFR-TKI治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现的腹泻和肝损伤风险，并配合医生在治疗过程中进行严密监测，以期早期诊断，并采用恰当的治疗方案和策略。 1.1 EGFR-TKI相关性腹泻及其处理 1.1.1 EGFR-TKI相关性腹泻的发生率 EGFR-TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，有研究提示可能与氯离子的过度分泌有关。EGFR-TKI治疗后，腹泻发生的频率较高，甚至可能出现临床上较为严重的腹泻。在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，腹泻的总体发生率报道为9.5%-95.2%，≥3级的发生率为 1%-14.4%（表3）。  1.1.2 EGFR-TKI相关性腹泻的临床诊断 腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘 膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体 温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。 对于EGFR-TKI治疗前无腹泻而治疗后出现腹泻症状者，或EGFR-TKI治疗前已有腹泻而治疗后腹泻症状显著加重者，均应考虑EGFR-TKI导致腹泻的可能性。 因此，其诊断依据应包括明确的服用EGFR-TKI史，以肿瘤患者通常伴随肠道菌群紊乱，而肠道菌群紊乱可导致腹泻。而且，肿瘤患者免疫功能低下，是肠道感染的高风险人群，一旦出现肠道病原学微生物感染，也可出现腹泻症状。 此外，一些肿瘤如神经内分泌肿瘤的类癌综合征、胃泌素瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤等，疾病本身也可导致腹泻的发生。因此，在建立EGFR-TKI所致腹泻诊断时，应同时排除或鉴别其他原因导致的腹泻。由于会影响到后续EGFR-TKI的治疗策略，排除其他原因导致的腹泻是至关重要的。 1.1.3 EGFR-TKI相关性腹泻的临床评估 临床上，一旦诊断为EGFR-TKI所致腹泻，应对腹泻进行合理评估，了解腹泻的严重程度，为后续治疗决策提供依据。 目前，通用的分级标准是美国国立癌症研究所（NCI）针对消化道不良反应制订的分级标准。2017年NCI发布了更新的常见不良反应术语评定标准（ CTCAE）5.0标准分级。 腹泻采用的是CTCAE 5.0 分级标准（表4）。  除按上述标准进行分级外，尚应对下列内容进行评估： （1）确认出现腹泻症状的时间及持续时间； （2）记录排便次数及排便性状； （3）评估是否有发烧、晕眩、痉挛等症状，以排除伴随其他更严重副作用的可能； （4）评估患者的饮食特点与对先前治疗的依从性。 1.1.4 EGFR-TKI相关性腹泻的预防 对于EGFR-TKI所致腹泻的预防措施主要包括以下内容：获得患者接受EGFR-TKI治疗开始前6周的大便信息，以便更好评估 EGFR-TKI导致腹泻的状况； 在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估； EGFR-TKI治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。 1.1.5 EGFR-TKI相关性腹泻的处理 对EGFR-TKI导致腹泻的患者，处理措施可参考表5。  1.1.6 EGFR-TKI相关性腹泻的中医论治(详见原文） 1.2EGFR-TKI相关性药物性肝损伤（DILI）及其处理 1.2.1 EGFR-TKI相关性DILI的发生率在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，DILI的发生率为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3%（表6）。  除阿法替尼以外，多数EGFR-TKI主要通过肝脏（CYP450）酶系代谢。 有研究认为EGFR-TKI的肝毒性与其活性代谢产物的代谢有关，而诱导的自身免疫性损伤是EGFR-TKI肝毒性的另一种机制。 1.2.2 EGFR-TKI相关性DILI的临床诊断 1.2.2.1 EGFR-TKI相关性DILI的临床表现和实验室检查 DILI的临床表现通常无特异性。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此，对于EGFR-TKI治疗过程中出现相应非特异性症状的患者，应考虑到DILI的可能性。但无症状患者，并非一定能排除DILI可能。 血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBil）等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。 此外，白蛋白和凝血功能是反映肝脏功能的指标，其水平下降通常提示肝脏损伤较重，肝脏的功能受到了影响。EGFR-TKI治疗过程中，定期筛查这些实验室指标有助于早期发现潜在的DILI。 超声、计算机断层扫描（ CT）或磁共振成像（ MRI）等常规影像学检查可协助发现特殊类型的DILI（如失代偿期肝硬化、肝脏血管病变、肿瘤等），在有强烈临床提示时，可考虑进行相应检查。事实上，影像学检查也是临床上DILI鉴别诊断过程中常用的手段。 1.2.2.2 EGFR-TKI相关性DILI的临床诊断和鉴别诊断 DILI的诊断目前仍属排他性诊断。在实践中，对疑似DILI患者，首先要确认患者是否存在肝损伤，其次需排除引起肝损伤的其他病因，最后通过因果关系评估量表来确定肝损伤与可疑药物EGFR-TKI的因果关系。 通常，RUCAM量表打分在6分以上时，可建立DILI诊断；3分-5分时是否可建立诊断目前仍存有争议。诊断的具体流程和策略可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》，如图1。   完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。 由于（1）DILI的潜伏期差异很大，可短至数日至1个月、长达数月，药物和肝损伤的关系比较隐秘；（2）药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型；（3）同一种药物在不同人群中可导致不同的肝损伤类型；（4）中国有大量慢性乙型肝炎病毒携带者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，这些因素导致了DILI的诊断和鉴别诊断充满挑战。 尽管DILI的组织学无特异性表现，但进行鉴别诊断时，尤其是自身免疫性肝炎（ AIH）不能除外时，肝脏组织学可以提供额外的信息帮助我们进行鉴别诊断。因此，在遇到肝损伤病因诊断仍不明确、疑难和重症肝损伤患者时，建议转诊至肝病专业协助诊治。 需要提醒的是，对肿瘤患者而言，患者除了应用EGFR-TKI外，有可能同时服用其他药物包括其他处方和非处方药、传统中药、保健品等治疗，而这些信息 患者可能不会主动告知医生，因此，在建立DILI诊断时，肝损伤是由EGFR-TKI引起的还是服用其他药物引起的，应注意鉴别。 1.2.2.3 DILI的临床分型 诊断DILI后，应对肝损伤进行临床分型。对于EGFR-TKI所致肝损伤，目前无证据显示可造成肝脏血管损伤。因此，对多数患者，分型可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》进行： （1）肝细胞损伤型：ALT≥ 3×ULN，且R≥5； （2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN， 且R≤2； （3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2<R<5。 R＝（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。 1.2.3 EGFR-TKI相关性DILI的临床评估 对所有诊断为 DILI的患者，可参考中华医学会药物性肝病学组发布 的《药物性肝损伤诊治指南》，评估肝损伤的严重 程度，见表7。  1.2.4 EGFR-TKI相关性DILI的预防 对于EGFR-TKI所 致肝损伤的预防主要从以下几个方面进行： 认真阅读 EGFR-TKI类药物的说明书，了解药物肝毒性的整体情况，了解药物应用的禁忌证和注意事项； 用药后严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化学检测；遵循说明书和临床指南合理用药； 联合应用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂，应对EGFR-TKI进行剂量调整；加强用药知情同意管理，提高患者对EGFR-TKI所致肝损伤风险的意识；肝功能改变严重或恶化时，考虑终止用药 等。 1.2.5 EGFR-TKI相关性DILI的处理 DILI的基本治疗原则： （1）及时停用可疑肝损伤药物； （2）充分权 衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重 的风险； （3）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗； （4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭（ALF/SALF）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应性，ALT和AST的暂时性波动临床上很常见，真正进展为严重肝损伤和肝衰竭的情况相对少见，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现TBil 和（或）INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险，重度或怀疑有急性肝功能衰竭征象者，应及时转诊到专科医生，必要时行肝移植治疗。 DILI的具体治疗措施见表8。 关于停药后，能否再用同一个EGFR-TKI或换成其他的EGFR-TKI进行治疗，目前没有明确的共识和推荐。 日本曾报道过一例EGFR突变阳性肺腺癌的日本老年女性患者，在使用吉非替尼16周后出现肝毒性（AST 和ALT升高，毒性级别分别为1级和3级），停药后肝酶恢复至正常水平。换用厄洛替尼治疗10周，肝酶再次升高。停药2周，再次使用厄洛替尼，剂量从100mg/d 减至50 mg/d，直至肝酶恢复正常水平。随后换用阿法替尼，治疗超过44周，未发现肝毒性的证据。 作者认为，这是首次使用阿法替尼成功治疗经吉非替尼和厄洛替尼治疗出现高级别肝毒性的案例报道。 另一项研究使用吉非替尼治疗8例NSCLC患者出现AST和 ALT升高，随后吉非替尼停用或减量，然后患者均换用厄洛替尼，虽有3例患者出现肝毒性（2例1级、1例2 级），但均能耐受，因此，作者认为，对于吉非替尼所致肝毒性的患者，换用厄洛替尼，同时加强肝功能监测，是个不错的替代方案。 消化系统不良反应会影响患者的生活质量，降低患者靶向治疗的依从性，增加停药风险，从而影响治疗效果。因此，应加强对患者的宣教，早期发现并识别消化系统不良反应，提前采取相关的预防措施。医生应对患者进行合适的管理，以尽可能降低消化系统 不良反应对患者的影响，维持患者的生活质量。EGFRTKI治疗中应充分权衡抗肿瘤治疗的获益和可能带来的不良反应风险，既避免不必要的剂量减少或者中断治 疗从而影响抗癌效果，也避免忽视相关的风险。 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应及其处理 EGFR对皮肤生理学有多种作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。抑制EGFR的活性可导致细胞内信号转导通路的级联反应从而引起多种皮肤不良反应，如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲/甲周组织的炎症。 EGFR-TKI导致的皮肤不良反应，不仅影响患者生活质量，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。 因此，本章节着重对皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类皮肤不良反应的发生率、高危因素、临床表现、诊断和分级标准以及防治措施进行归纳总结。 不同 EGFR-TKI的III期临床研究中皮疹/痤疮样皮疹的发生 率为15.5%-89.1%，≥3级的发生率1%-16.2%。甲沟炎的发生率4%-56.8%，≥3级的发生率0-11.4%（表9）。 2.2 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的高危因素 由于EGFR存在于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞 （包括表皮角质形成细胞、外毛根鞘和皮脂腺），因此，EGFR-TKI对皮肤及其附属器官具有特殊的毒副反应。 EGFR-TKI所致皮肤不良反应的类型和严重程度不仅与所用EGFR-TKI的种类和治疗时间相关，也与患者自身因素相关，如吸烟、免疫状态、遗传变异（如K-ras突变）等相关。 加重EGFR-TKI所致皮肤不良反应的因素有阳光暴晒、同期进行放射治疗、皮肤保湿不充分、老年人、曾接受细胞毒药物治疗继而导致皮肤屏障改变的患者等。 2.3 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的临床症状 EGFR-TKI所致的皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1周-2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙痒和皮肤干燥，常使患者 心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠。 EGFR-TKI引起的痤疮样皮疹与寻常痤疮具有差异。寻常痤疮是由毛囊不同深度的炎症以及其他继发性反应造成的，初发损害常为白头粉刺及黑头粉刺，伴炎性丘疹、结节和囊肿，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好发；而EGFR-TKI所致的皮疹形态单一，以丘疹脓疱疹为主，可伴有瘙痒，在临床和组织病理学特征方面都不同于寻常痤疮。 指甲改变多出现在EGFR-TKI初始治疗后4-8周，可发生于任何指甲或脚趾甲，通常由指（趾）甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指（趾）甲内嵌，造成患者活动不便。 EGFR-TKI所致皮疹和甲沟炎的临床表现见表10。 2.4 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的诊断和分级 根据明确的EGFR-TKI服用史、以及相关的临床症状进行诊断。同时需排除具有类似症状的其他相关疾病。 2.5 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的分级 对EGFR-TKI皮肤不良反应严重程度的评估是治疗该病的基础。目前通用的分级标准是NCI针对皮肤不良反应制订的分级标准。痤疮样皮疹和甲沟炎的分级参考2017年NCI发布的CTCAE5.0标准分级，具体见表11。 2.6 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的预防 使用EGFRTKI治疗之前，医护人员应向患者及其家属进行患者教育：首先，EGFR-TKI所致的皮疹不具有传染性；其次，皮疹与普通痤疮具有差别，部分非处方药（ OTC）类的痤疮治疗药物缺乏疗效。指导患者采取正确的预防措施，如嘱咐防晒，建议使用防晒系数（SPF≥30）的广谱防晒用品；每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜；EGFR-TKI治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子，坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部 皮疹的发生，治疗足癣等原发疾病。 对于不同类型的皮肤不良反应的预防措施见表 12。 2.7 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的处理 针对痤疮样皮疹和甲沟炎的具体治疗方法见表13和表14。 国外有文献推荐： 治疗痤疮样皮疹1级时，可使用 1%-2%的红霉素； 治疗2级痤疮样皮疹时，可口服土霉素500mgbid（5A）。 治疗瘙痒时，可使用的抗组胺药包括：左西替利嗪5 mg qid、地氯雷他定5 mg qid、苯海拉明25 mg-50 mg tid、羟嗪25 mg tid或非索非那定60 mg tid。 重度瘙痒者 可使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受体激 动剂（如果患者有肾功能损害则调整），如加巴喷丁 每8小时300 mg或普瑞巴林每8小时50 mg-75 mg；三环类药物，如多西平每8小时25 mg-50 mg、阿瑞匹坦三次： 第1天125 mg，第2天和第3天各80 mg（5A）。 国外推荐用药： 治疗1级甲沟炎时，可外用1%红霉素、1%四环素、1%氯霉素和碘软膏和20%硝酸银 （5A）。 总之，多数EGFR-TKI所致痤疮样皮疹和甲沟炎是可防、可控的，亦有部分患者的皮疹随治疗而趋向稳定，相对严重的患者停药后皮疹可消退，再次用药皮疹再发或加重。因此为改善患者生活质量，提高靶向治疗的依从性，应正确防治EGFR-TKI所致的痤疮样皮疹和甲沟炎。 对轻-中度不良反应，可采取综合防治措施如生活方式及药物干预等提高患者的生活质量，而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果；对重度不良反应，应系统用药对症改善症状，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后调整抗癌方案。 2.7 EGFR-TKI相关性皮疹的中医论治（详见原文） EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎及其处理 EGFR-TKI类药物在治疗中可引起药物相关口腔粘膜炎等不良反应。现就EGFR-TKI类药物会导致药物相关口腔粘膜炎的发生率、分级、临床表现、危险因素、预防和治疗阐述如下。 3.1 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的发生率 不同的EGFR-TKI药物所致的口腔粘膜炎其发生率及严重程度存在一定差异。其中，吉非替尼所致所有级别口腔粘膜炎的发生率约17%-23.9%，3级及以上的发生率<1%；厄洛替尼所致的口腔粘膜炎的发生率约8%-13%，3级及以上的发生率为1%；阿法替尼所致口腔粘膜炎的发生率约51.9%-72.1%，3级及以上的发生率4.4%-8.7%；奥希替尼所致口腔粘膜炎的发生率约15%-29%，3级及以上的发生率<1%。 表15为这些III期临床研究所示的口腔粘膜炎的发生率。 3.2 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的临床表现、诊断、 分级 EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜；粘膜溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。 口腔粘膜炎分级亦采用CTCAE 5.0 的分级标准，见表16。 3.3 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的危险因素及造成的危害见表17。 3.4 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的预防 鉴于当前国人口腔卫生健康状况不容乐观，龋病、牙周炎及口腔粘膜病发病率高，目前仍是常见的口腔疾患。所以建议在使用EGFR-TKI类药物之前，应接受口腔健康教育 指导，从而降低EGFR-TKI相关口腔粘膜炎的发生率 和级别。 口腔健康教育的内容包括：指导肿瘤病人完成日 常个性化的口腔卫生维护，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙线、牙缝刷、冲牙器）的选择及使用，如发现病人口腔存在严重感染病灶应适度干预。与病人建立联系，以便对使用EGFR-TKI相关药物的病人进行随诊，及时发现并干预1级和2级口腔粘膜炎，适时适度缓解症状，防止口腔粘膜炎发展成3级及以上。 3.5 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的治疗 EGFR-TKI所致的口腔粘膜炎，其临床处理原则及目的为： 控制疼痛，覆盖溃疡面，使其尽早愈合； 保持口腔清洁，减少多重感染； 阻止口腔粘膜炎发展为3级或4级； 多学科协作治疗口腔粘膜炎引起的溃疡出血、口腔多重感染、营养不良、脱水、电解质紊乱等并发症。 EGFRTKI类药物治疗前及治疗中，肿瘤专科医师、口腔医师、营养师应沟通协作；口腔医护人员指导患者自用 药起，每天自行完成口腔检查、口腔清洁，保证每日 均衡营养及水的摄入，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏；如有不适，可与口腔医师沟通。见表18。 国外指南或文献对口腔粘膜炎的管理措施和用药推荐： 1级：餐后可使用苄达明含漱液（1A）。可使用帕利夫明（2A）。 3级：如严重疼痛影响生活质量，可局部给予2%吗 啡含漱剂（3A）、0.5%多虑平含漱剂（4A）。 3.6 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的中医论治（详见原文） EGFR-TKI相关性间质性肺疾病ILD及其处理 ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。 EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。 EGFR-TKI相关性ILD的发生机制，可能是因为肺泡II型上皮细胞表达EGFR，参与肺泡壁的修复，而EGFR-TKI和抗EGFR单抗二者在抑制肿瘤生长的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和损伤的修复而加重肺损害。此外，EGFR-TKI可能引起肺泡和支气管上皮损伤及慢性炎症，二者均刺激成纤维细胞迁移、增生、产生细胞外基质，从而引起肺纤维化，导致ILD的形成。另外，部分ILD可能是由于机体对EGFRTKI的免疫介导的过敏反应所导致。 4.1不同EGFR-TKI相关性间质性肺疾病发生率和死亡率 不同EGFR-TKI的III期临床研究中药物相关性ILD的发生率和死亡率不同（发生率：0%-5.3%；死亡率 0%-0.9%），见表19。 此外，不同EGFR-TKI相关性ILD的发生时间也不同，见表20。 4.2EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的危险因素 EGFRTKI相关性ILD的危险因素包括： 男性； 近期放化疗史； 吸烟史； 年龄≥55岁； 体力状态（ PS）评分>2分； 影像学检查显示正常肺组织 <50%； 有间质性肺疾病病史； 肺气肿或慢性阻塞性肺病； 肺部感染； 被诊断为癌症的时间短（<6个月）； 合并心血管疾病。 4.3EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的临床表现 EGFRTKI相关性ILD起病方式多样，既可表现为用药数天至数周即有明显临床表现的急性或亚急性起病，甚至短期内危及生命，也可表现为慢性隐匿起病，逐渐进展至呼吸衰竭，发现时已属不可逆转阶段。症状、影像和病理表现各异，有时与肿瘤进展难以鉴别，少数情况下可因合并感染而加重病情，或因需治疗EGFR-TKI相关性ILD而终止抗肿瘤治疗，进而肿瘤进展，不仅使病情复杂化甚至危及生命。 EGFR-TKI所致ILD的主要临床症状常见以咳嗽 （以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。 （1）咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰； （2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，渐进性，活动后呼吸困难； （3）发热：以低热更为常见，容易与肺部感染相混 淆； （4）通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等； （5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音 或湿啰音。 肺功能检查为限制性通气功能障碍和弥散功能降低、可伴低氧血症。 胸部CT影像学表现多样、缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征，如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵 拉性细支气管扩张，最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等，见图2。 图 2 EGFR-TKI相关性ILD胸部CT特征。 A：磨玻璃样改变； B：牵拉性细支气管扩张； C：急性间质性肺炎样改变； D：机化性肺炎样改变； E：嗜酸粒细胞性肺炎样改变； F：网织状改变； G：蜂窝状改变。 Fig 2 CT Features of EGFR-TKI-induced interstitial lung disease 4.4EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断和鉴别诊断 4.4.1 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断 EGFR-TKI 相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。 具体如下： （1）近期使用过EGFR-TKI； （2）临床表现，影像学，病理学提示ILD； （3）除外其他引起 ILD的病因； （4）停药后症状好转； （5）重新使用该药物，症状再发。 4.4.2 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的鉴别诊断 服用EGFR-TKI的患者出现任何新发的呼吸系统症状都应谨慎评估，当胸部CT检查疑似存在药物相关性ILD的可能时，可考虑进行下列检查，排除以下情况（包括但不限于）：感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎等。 （1）血液学检查[血常规、C反应蛋白、降钙素原、病毒核酸检测、1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳甘露聚糖检测（GM试验）、隐球菌荚膜抗原、非典型病原体抗体、结核感染 T细胞检测（ T-SPOT）、自身抗体等]； （2）痰涂片革兰氏染色和抗酸染色、痰培养（细菌、真菌和分枝杆 菌）； （3）应在发热患者中进行血培养； （4）支气管镜检查（如可耐受）： 采集支气管肺泡灌洗液（BAL）进行微生物学检测 （与上述相同的病原体），同时经支气管镜肺活检（尽管肺组织活检并非必须，但可提高确诊率、缩短诊断时间、为治疗赢得时间。是否进行肺活检和 活检方式的选择，取决于病灶部位、医疗机构技术条件和操作经验水平以及患者个体的危险因素）病理学检查帮助诊断。 （5）动脉血气分析、肺功能（如可耐受）、心脏彩超、BNP等评估病情严重程 度。 4.5 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的分级标准 目前临床尚无统一的EGFR-TKI相关性ILD的分级标准，本共识参考2017年NCI发布的CTCAE 5.0分级标准，药物相关性ILD分级标准如下见表21。 4.6 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的预防 使用EGFRTKI前应对患者进行ILD危险因素评估； 治疗期间加强对患者呼吸功能的监测和影像学检查，做到早发现、早停药、早治疗。 文献报道的预防方案包括使用EGFR-TKI前和使用EGFR-TKI时。具体预防方案详见表22。 4.7 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的处理（图3） ILD 的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。 具体处理措施： （1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD 无影响的药物； （2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血： ①1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化， 按2级-4级治疗； ②2级：起始泼尼松龙0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓 慢减量，总疗程至少6周（1A）； ③3级：起始泼尼松龙1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周（1A）； ④4级：甲泼尼龙500 mg/d-1,000 mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周（1A）； （3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）； （4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症［动脉血氧分压（ PaO2） ≤55mmHg，1mmHg=0.133kPa，或动脉血氧饱和度 （SaO2）≤88%］的ILD 患者接受长程氧疗，氧疗时间>15 h/d； （5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气。 4.8 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病后再次用药问题 发生EGFR-TKI相关性ILD后，在肺部损害缓解前不宜再 次使用EGFR-TKI。建议3级以上患者永久停药。1级-2级患者待肺间质损伤消退或治愈后，在全面充分评估 临床获益与潜在风险后，且在没有其他种类全身系统 治疗药物可以选择的情况下，方可考虑谨慎再次使用 EGFR-TKI，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生ILD，则永久停药。 有一项研究报道了5例EGFR-TKI所致ILD恢复后的患者在再次使用EGFR-TKI的同时， 口服泼尼松龙0.5 mg/kg，所有患者获得了部分应答。 对于出现ILD的患者接受再次使用EGFR-TKI较停药患者有更长的整体存活时间（15.5个月vs 3.5个月， P=0.029）。 与EGFR-TKI所致皮肤和消化道不良反应相比， ILD发生率明显较低，但由于其病情发展迅速，及时停药后，病死率仍较高。因此，早期发现识别ILD以及 提前采取相关的预防措施是至关重要的。 从预防角度来讲，选择进行EGFR-TKI药物治疗的患者，应尽量避免一些高危患者，如高龄、男性，吸烟、既往有肺部放疗史等。对于服用EGFR-TKI药物的患者突发咳嗽加 重、呼吸困难，应及时想到ILD，此时应及时监测肺部 影像学变化而不是等待症状明显加重时再进行，应及时停药并给予恰当的处理以降低病死率。 |
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