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生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥西替尼常见的不良反应包括：皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺炎等。 共识的证据等级及推荐等级见下表
EGFR-TKI相关性腹泻 从目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，药物性肝损伤的发生率为9.5%-95.2%，≥3级的发生率为1%-14.4% 对于EGFR-TKI治疗前无腹泻而治疗后出现腹泻症状者，或EGFR-TKI治疗前已有腹泻而治疗后腹泻症状加重者，均应考虑EGFR-TKI导致腹泻的可能性
EGFR-TKI相关性腹泻的预防 EGFR-TKI治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐 EGFR-TKI相关性腹泻的处理
EGFR-TKI相关性药物性肝损伤 从目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，药物性肝损伤的发生率为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3% EGFR-TKI相关性药物性肝损伤的临床诊断和鉴别诊断目前仍属于排他性诊断。在实践中，对疑似药物性肝损伤患者，首先要确认患者是否存在肝损伤，其次需排除引起肝损伤的其他病因，最后通过因果关系评估量表来确定肝损伤与可疑药物EGFR-TKI的因果关系。通常RUCAM量表打分在6分以上时，可建立药物性肝损伤诊断；3-5分时是否可建立诊断目前仍有争议。 由于（1） 药物性肝损伤的潜伏期差异很大，可短至数日至1个月、长达数月，药物和肝损伤的关系比较隐秘；（2）药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型；（3）同一种药物在不同人群中可导致不同的肝损伤类型；（4）中国有大量慢性乙型肝炎病毒携带者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，这些因素导致了药物性肝损伤的诊断和鉴别诊断充满挑战。尽管药物性肝损伤的组织学无特异性表现，但进行鉴别诊断时，尤其是自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）不能除外时，肝脏组织学可以提供额外的信息帮助我们进行鉴别诊断。因此，在遇到肝损伤病因诊断仍不明确、疑难和重症肝损伤患者时，建议转诊至肝病专业协助诊治 需要提醒的是，对肿瘤患者而言，患者除了应用EGFR-TKI外，有可能同时服用其他药物包括其他处方和非处方药、传统中药、保健品等治疗，而这些信息患者可能不会主动告知医生，因此，在建立药物性肝损伤诊断时，肝损伤是由EGFR-TKI引起的还是服用其他药物引起的，应注意鉴别。 诊断药物性肝损伤后，应对肝损伤进行临床分型。对于EGFR-TKI所致肝损伤，目前无证据显示可造成肝脏血管损伤。因此，对多数患者，分型可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》 进行：（1）肝细胞损伤型： ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型： ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型： ALT≥3×ULN， ALP≥2×ULN，且2<R<5。 R＝（ALT实测值/ALT ULN） /（ALP实测值/ALP ULN）。 EGFR-TKI相关性DILI的临床评估 对所有诊断为药物性肝损伤的患者，可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》 ，评估肝损伤的严重程度，见表7。
EGFR-TKI相关性药物性肝损伤的预防 对于EGFR-TKI所致肝损伤的预防主要从以下几个方面进行：认真阅读EGFR-TKI类药物的说明书，了解药物肝毒性的整体情况，了解药物应用的禁忌证和注意事项；用药后严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化学检测；遵循说明书和临床指南合理用药；联合应用C YP3A4酶抑制剂或诱导剂，应对EGFR-TKI进行剂量调整；加强用药知情同意管理，提高患者对EGFR-TKI所致肝损伤风险的意识；肝功能改变严重或恶化时，考虑终止用药等 EGFR-TKI相关性药物性肝损伤的处理原则 （1）及时停用可疑肝损伤药物；（2）充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；（4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭（acute liver failure/subacute liver failure, ALF/SALF）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应性， ALT和AST的暂时性波动临床上很常见，真正进展为严重肝损伤和肝衰竭的情况相对少见，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现TBil 和（或） INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险 ，重度或怀疑有急性肝功能衰竭征象者，应及时转诊到专科医生，必要时行肝移植治疗。 DILI的具体治疗措施见表8
关于停药后，能否再用同一个 EGFR-TKI或换成其他的EGFR-TKI进行治疗，目前没有明确的共识和推荐 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应 EGFR-TKI导致的皮肤不良反应，不仅影响患者生活质量，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见 不同EGFR-TKI的III期临床研究中皮疹/痤疮样皮疹的发生率为15.5%-89.1%， ≥3级的发生率1%-16.2%。甲沟炎的发生率4%-56.8%， ≥3级的发生率0-11.4%
EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的预防 使用EGFRTKI治疗之前，医护人员应向患者及其家属进行患者教育：首先， EGFR-TKI所致的皮疹不具有传染性；其次，皮疹与普通痤疮具有差别，部分非处方药（over the counter, OTC）类的痤疮治疗药物缺乏疗效 。指导患者采取正确的预防措施，如嘱咐防晒，建议使用防晒系数（sun protection factor, SPF≥30）的广谱防晒用品 ；每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜； EGFR-TKI治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子，坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部皮疹的发生，治疗足癣等原发疾病对 于 不 同 类 型 的 皮 肤 不 良 反 应 的 预 防 措 施 见 表12
EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的处理 针对痤疮样皮疹和甲沟炎的具体治疗方法见表13和表14
国外推荐用药：治疗1级甲沟炎时，可外用1%红霉素、 1 %四环素、 1 %氯霉素和碘软膏和 2 0 %硝酸银（5A） EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎及其处理 EG F R -T K I药物所致的口腔粘膜炎其发生率及严重程度存在一定差异。其中，吉非替尼所致所有级别口腔粘膜炎的发生率约 1 7 % - 2 3 . 9 %， 3级及以上的发生率 < 1 % ；厄洛替尼所致的口腔粘膜炎的发生率约8%-13%， 3级及以上的发生率为1%；阿法替尼所致口腔粘膜炎的发生率约51.9%-72.1%， 3级及以上的发生率4.4%-8.7%；奥希替尼所致口腔粘膜炎的发生率约15%-29%， 3级及以上的发生率<1% EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13-19天出现 。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜；粘膜溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。口腔粘膜炎分级亦采用CTCAE 5.0 的分级标准，见表16
EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的预防 鉴于当前国人口腔卫生健康状况不容乐观，龋病、牙周炎及口腔粘膜病发病率高，目前仍是常见的口腔疾患。所以建议在使用EGFR-TKI类药物之前，应接受口腔健康教育指导，从而降低EGFR-TKI相关口腔粘膜炎的发生率和级别。口腔健康教育的内容包括：指导肿瘤病人完成日常个性化的口腔卫生维护，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙线、牙缝刷、冲牙器）的选择及使用，如发现病人口腔存在严重感染病灶应适度干预 。与病人建立联系，以便对使用EGFR-TKI相关药物的病人进行随诊，及时发现并干预1级和2级口腔粘膜炎，适时适度缓解症状，防止口腔粘膜炎发展成3级及以上 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的治疗 EGFR-TKI所致的口腔粘膜炎，其临床处理原则及目的为：控制疼痛，覆盖溃疡面，使其尽早愈合；保持口腔清洁，减少多重感染；阻止口腔粘膜炎发展为3级或4级；多学科协作治疗口腔粘膜炎引起的溃疡出血、口腔多重感染、营养不良、脱水、电解质紊乱等并发症。 EGFRTKI类药物治疗前及治疗中，肿瘤专科医师、口腔医师、营养师应沟通协作；口腔医护人员指导患者自用药起，每天自行完成口腔检查、口腔清洁，保证每日均衡营养及水的摄入，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏；如有不适，可与口腔医师沟通。见表18
国外指南或文献对口腔粘膜炎的管理措施和用药 推荐：1 级 ： 餐 后 可 使 用 苄 达 明 含 漱 液 [（1 A ） 。 可使用帕利夫明（hu man kerat i n o c y te g row t h f ac to r- 1 palifermin） （2A） 3级：如严重疼痛影响生活质量，可局部给予2%吗啡含漱剂（3A）、 0.5%多虑平含漱剂（4A） EGFR-TKI相关性间质性肺疾病ILD及其处理 EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命 不同EGFR-TKI的III期临床研究中药物相关性ILD的发生率和死亡率不同 （发生率： 0%-5.3%；死亡率0%-0.9%） ，此外，不同EGFR-TKI相关性ILD的发生时间也不同 EG F R -T K I所致 I L D的主要临床症状常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热 胸部CT影像学表现多样、缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征，如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张，最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等
EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断 EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下：（1）近期使用过EGFR-TKI；（2）临床表现，影像学，病理学提示ILD；（3）除外其他引起ILD的病因；（4）停药后症状好转；（5）重新使用该药物，症状再发 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的分级标准 目前临床尚无统一的EGFR-TKI相关性ILD的分级标准，本共识参考2017年NCI发布的CTCAE 5.0分级标准，药物相关性ILD分级标准如下
EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的预防
EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的处理
ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查 具体处理措施 （1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；（2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗[90]，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：①1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级-4级治疗； ②2级：起始泼尼松龙0.5 mg/kg/d-1.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周 [90]（1A）； ③3级：起始泼尼松龙1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周[91]（1A） ；④4级：甲泼尼龙500 mg/d-1,000 mg/d冲击治疗， 3天后泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周 [91]（1A）；（3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）；（4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症［动脉血氧分压（partial pressure of artery oxygen, PaO2）≤55 mmHg， 1 mmHg=0.133 kPa，或动脉血氧饱和度（oxygen saturation of arterial blood, SaO2） ≤88%］的ILD患者接受长程氧疗，氧疗时间>15 h/d；（5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气 发生EGFR-TKI相关性ILD后，在肺部损害缓解前不宜再次使用EGFR-TKI。建议3级以上患者永久停药。 1级-2级患者待肺间质损伤消退或治愈后，在全面充分评估临床获益与潜在风险后，且在没有其他种类全身系统治疗药物可以选择的情况下，方可考虑谨慎再次使用EGFR-TKI，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生ILD，则永久停药 与 EG F R -T K I所致皮肤和消化道不良反应相比，ILD发生率明显较低，但由于其病情发展迅速，及时停药后，病死率仍较高。因此，早期发现识别ILD以及提前采取相关的预防措施是至关重要的。从预防角度来讲，选择进行EGFR-TKI药物治疗的患者，应尽量避免一些高危患者，如高龄、男性，吸烟、既往有肺部放疗史等。对于服用EGFR-TKI药物的患者突发咳嗽加重、呼吸困难，应及时想到ILD，此时应及时监测肺部影像学变化而不是等待症状明显加重时再进行，应及时停药并给予恰当的处理以降低病死率 中国抗癌协会肺癌专业委员会。 EGFR-TKI不良反应管理专家共识。中国肺癌杂志，2019，22（2）：57-81. |
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国外有文献推荐：治疗痤疮样皮疹1级时，可使用1%-2%的红霉素；治疗2级痤疮样皮疹时，可口服土霉素500 mg bid（5A） 。治疗瘙痒时，可使用的抗组胺药包括：左西替利嗪5 mg qid、地氯雷他定5 mg qid、苯海拉明25 mg-50 mgtid、羟嗪25 mg tid或非索非那定60 mg tid。重度瘙痒者可使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受体激动剂（如果患者有肾功能损害则调整），如加巴喷丁每8小时300 mg或普瑞巴林每8小时50 mg-75 mg；三环类药物，如多西平每8小时25 mg-50 mg、阿瑞匹坦三次：第1天125 mg，第2天和第3天各80 mg（5A） 
