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巨幼细胞贫血概要与相关贫血

2019-05-13  副高资料馆
卢兴国 叶向军 史敏
巨幼细胞贫血(megaloblastic anemia,MA)在文献上的描述是既广又大的一组贫血,包括形态学典型与细胞巨变的叶酸(folic acid)和(或)维生素B12缺乏性MA和形态相似的以(类)巨变为特征的非叶酸和(或)维生素B12缺乏性贫血。维生素B12或钴胺素(cobalamin)的缺乏和(或)叶酸的缺乏是临床上最常见的原因,尤其在成人患者中。
一般,形态学上介绍的MA是这两个造血物质中的1~2个缺乏所致者。MA是世界上常见的一种贫血类型,涉及不同的年龄、不同的性别和不同的原因或病因,也是容易诊断并给予适当的补充治疗后很快使症状改善或消失,又很容易使血红蛋白上升或恢复正常的贫血类型。
概述
大细胞性贫血,因多有红细胞血红蛋白含量增高、染色浓,故又称大细胞高色素性贫血。它是以外周血红细胞参数进行分类的一类贫血的总称,包括各不相同病因,如维生素B12或叶酸缺乏性MA、遗传性和药物性所致的相关性贫血、克隆性造血的髓系肿瘤等所致的贫血。
与维生素B12或叶酸缺乏相关的大细胞性贫血中,骨髓造血细胞巨变者即为MA,无巨变者为单一的大细胞性贫血。MA中,由维生素B12缺乏所致者称为维生素B12缺乏性MA,叶酸缺乏所致者称为叶酸缺乏性MA。MA是这一类贫血的典型代表。
定义
MA通常是由叶酸和(或)维生素B12缺乏导致细胞DNA合成障碍(基本的生化缺陷)和分裂延缓,以致骨髓幼红细胞和粒细胞无效造血与巨变(形态典型、数量众多),外周血表现为异质性高色素性大红细胞,常伴白细胞(WBC)和(或)血小板(PLT)减少(无效造血的结果)的一种有血液形态学独特特征的贫血。
疾病严重时伴有其他更新快的体细胞(如口腔黏膜细胞、胃肠道黏膜细胞和阴道上皮细胞)的巨变并有相应的症状(如胃肠道功能紊乱和吸收不良)。此外,多数患者因维生素B12缺乏而作为辅酶参与的一些重要生化代谢障碍而有神经精神症状,如末梢神经炎。
相关性贫血
与MA相关的贫血有三类。第一类贫血,如溶血性贫血(HA)、白血病初诊和化疗缓解恢复造血时以及感染等,它们的一小部分可伴有骨髓部分细胞的巨幼变(megaloblast)或巨变,补充叶酸和(或)维生素B12有一定效果但常不如MA那样显著,同时考虑到疾病诊断主次的重要性不同,我们将这一类贫血归类为其他伴巨(幼)变细胞的贫血。
相关的第二类贫血是具有MA的相似形态学——类巨幼变(megaloblastoid)或类巨变细胞,为与叶酸和维生素B12无关的,细胞DNA和组蛋白合成异常或分布不规则的形态学表现,见于MDS、红血病、红白血病、先天性红细胞异常生成性贫血和抗肿瘤代谢等药物治疗后,还有一些遗传性或先天性缺陷等。
这类贫血在临床上,尤其在一般血液学检查红细胞指数分析中常不易区分,骨髓细胞的变化若不从细胞群体性质(评判的主要条件是巨变形态的典型性和细胞数量的显著性)上加以鉴别有时较难鉴别;给予维生素B12治疗也不能纠正异常形态学,故曾被称为难治性巨幼细胞性贫血。考虑到这类贫血的性质与维生素B12和叶酸缺乏不同、形态态学上以及临床特征上的差异,我们将其取名为形态相似贫血——类巨变细胞贫血。
又因这一类贫血不是叶酸和(或)维生素B12缺乏所致的,也有称为非叶酸和(或)维生素B12缺乏所致的形态相似贫血或叶酸和(或)维生素B12治疗无效性贫血等病名。虽然,在文献上都笼统地描述为MA,但实际上几乎都不是真正意义上的MA。
相关的第三类贫血是骨髓造血细胞无或无明显巨幼变的大细胞贫血,是由酗酒、肝病、甲状腺功能减低与其他原因(如溶血或失血)导致不成熟的大红细胞释放入血所致。这类贫血与叶酸的缺乏有一定关系。
某些药物和一些遗传性或先天性代谢缺陷所致的骨髓细胞巨变和类巨变,由于机制复杂,有的给予维生素B12和(或)叶酸有效、有的无效,我们将它归类于其他一类中(图1)。

图1 大细胞性贫血与骨髓细胞巨幼变(MA)和类巨变(非MA)
其他,包括药物、遗传疾病或先天性缺陷等所致者
五大病因或原因
发生MA的核心原因是维生素B12和(或)叶酸的缺乏,而导致维生素B12和(或)叶酸缺乏的病因或原因,可以归类为五个方面:①饮食中摄入量持续不足(营养性缺乏),如长期饮食不合理,包括贫穷所致的膳食营养差、长年的食素挑食(主要为维生素B12缺乏摄入不足)和过度烧煮(主要破坏叶酸)、常年嗜酒等不良的生活习惯(影响叶酸摄入和吸收);
②胃肠道吸收量过少(胃酸缺乏、内因子缺乏或肠腔吸收障碍),如胃肠疾患(萎缩性胃炎、寄生虫感染)、胃肠切除(如维生素B12缺乏常发生在术后5年,因贮存的维生素B12被缓慢耗尽)以及服用某些药物后;③生理性和病理性需要量增多,如孕妇(常见于妊娠后期)、婴幼儿和少年生长发育期(生理需要量增加,营养不足),以及恶性肿瘤、甲状腺功能亢进和(或)造血亢进(病理需要量增加)时;
④排泄或丢失过多,如慢性腹泻和血液透析(主要引起叶酸缺乏);⑤其他,包括药物和遗传性因素等。这五个方面原因的详细情况见表1,其中第一个至第三个为常见原因。在我国,第二个原因中由内因子缺乏所致者很少见;第三个原因中,由恶性肿瘤、甲状腺亢进和(或)造血亢进所致者为少见情况(尤其是由维生素B12缺乏所致者),生理性维生素B12需求量增加或利用增加者也属临床少见情况。
这五大原因中,缺乏由摄入过少或利用过低所致者称为原发性缺乏,其他为继发性缺乏或条件性缺乏。
表1 巨幼细胞贫血的五大原因
原因分类
叶酸缺乏或利用不良性
维生素B12缺乏或利用不良性
摄入不足
膳食营养差、缺少蔬菜摄入、长期嗜酒、婴儿期未加辅食等
膳食营养差、缺少动物食品摄入、严格素食者
需求增加
妊娠及哺乳、婴幼儿生长及青少年发育期、溶血性贫血、甲亢、白血病、剥脱性皮炎等
妊娠及哺乳、婴幼儿生长及青少年发育期
吸收减少
慢性肠炎(如克罗恩病)、空肠手术、乳糜泻及麦胶病、服用某些药物(抗惊厥药、抗
结核药、抗疟疾药、叶酸拮抗药),某些先天性酶缺乏症(如缺乏5,10-甲基四氢叶酸还
原酶)
1. 胃酸缺乏,不能有效释放与食物蛋白结合
的维生素B12(老年人、萎缩性胃炎和胃
部分切除后)
2.内因子缺乏,不能有效促进维生素B12吸
收(全胃切除、胃黏膜损伤和萎缩,以及
少见的恶性贫血、先天性内因子缺乏症)
3.胰蛋白酶缺乏,不能有效释放与R蛋白
结合中的维生素B12(罕见于严重的慢性
胰腺疾病)
4.小肠疾患(细菌过度生长和鱼绦虫寄生,
掠夺维生素B12造成吸收减少,回肠炎症
(如Crohn病)、手术切除和肿瘤性浸润
,药物导致吸收障碍(二甲双胍),先天
性选择性维生素B12吸收不良(家族性
巨幼细胞贫血)
丢失过多
长期血液透析、慢性腹泻等
利用障碍
叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤、三氨蝶呤、三甲氧
毕二氨嘧啶、乙胺嘧啶、乙醇)
给予麻醉药一氧化二氮(氧化亚氮)、先天性运钴蛋白II缺乏症、先天性维生素B12代谢酶缺乏症
叶酸和维生素B12的生理需要量与贫血
贫血乃是由于叶酸和(或)维生素B12缺乏持续存在以至不足以维持幼红细胞DNA正常合成(产生细胞巨幼变)并发生无效造血和溶血时出现,当骨髓出现细胞巨变时,外周血血红蛋白(Hb)浓度绝大多数已降至80~90g/L以下。一半以上患者的血红蛋白浓度在60g/L 以下。
正常成人的叶酸每日需要量约为50~70μg,体内平均贮存量约为5mg(通常只贮存2~3个月的生理用量)(表2)。由于机体贮存的叶酸量少,如以正常饮食改为低叶酸饮食(每日5μg),经过4个月即可发生MA。因此,在生理需要量增加(如妊娠、哺乳、婴儿期)、病理性需要量增加(如生长快速的恶性肿瘤、甲状腺功能亢进)情况下,需要量是正常的3~6倍以上,较易发生叶酸缺乏性MA;此外,摄入不足也易于发生叶酸缺乏的MA。
正常成人维生素B12的每日需要量在2~5μg以下,且维生素B12的贮存量(5mg)更为充足(可以供机体使用5年甚至更长),故由维生素B12缺乏发生的MA通常需要更长时期,临床上通常是多年隐匿性吸收不良的结果,且随着患者的年龄增长而越发多见。
现在,源于消化系统慢性疾病或胃肠道手术后所致维生素B12缺乏的中老年患者MA,比叶酸缺乏性MA日益增多,是突显的社会经济学演变现象。
因此,叶酸和维生素B12的生理需要量增加,尤其是叶酸,可以通过事先评估而给予适当的补充进行预防。在叶酸和维生素B12缺乏的早期患者,可以无明显贫血和形态学所见,称为亚临床状态。
表2  维生素B12和叶酸的生物学和剂量
来源
每日需要量
身体储存
引起缺乏时间
补充剂量, 口服
肠外补充
维生素B12
细菌→肉类植物
1~3 µg
2~5 mg
5~10 年
2 mg/d
1 mg/月
叶酸
植物→肉类
>50µg
5 mg
2~3 月
1 mg/d
5 mg/次
除了红系细胞外,骨髓粒系细胞和巨核细胞亦出现巨幼变和无效生成并导致外周血WBC和PLT减少,但它们受损的程度常比红系受累的程度为轻。
检查的实用方法
在临床检查与评估的前提下,诊断MA的主要方法是血常规(确定贫血和贫血的可能性质)、骨髓细胞形态学(确定增生性无效性造血及其细胞巨变)与血液维生素B12和叶酸检查(确定是维生素B12缺乏还是叶酸缺乏性)。
需要注意的是MA患者中,少数维生素B12缺乏者血清含量检测结果正常;叶酸缺乏者,由于血清叶酸水平对叶酸的摄入量敏感,一次富含叶酸的饮食可以使之明显升高。其中,骨髓细胞形态学检查是重要的,因骨髓有核细胞出现典型而显著的巨变是MA最显著的病理改变。
其他方法中,有鉴别诊断意义和疗效监测价值且经济实用的有血清同型半胱氨酸水平和甲基丙二酸(MMA)水平测定,前者维生素B12缺乏和叶酸缺乏时均增高,后者仅在维生素B12缺乏时增高,即这两项指标都升高时是维生素B12缺乏症,同型半胱氨酸水平升高和MMA水平正常为叶酸缺乏症(表3)。
用维生素B12治疗后的5~10天内,升高的MMA水平和同型半胱氨酸水平恢复正常;由叶酸缺乏所致的MA用叶酸治疗后,升高的同型半胱氨酸水平恢复正常。给予药理剂量的叶酸可以改善维生素B12缺乏所致的血液学异常,但不能使升高的MMA水平和同型半胱氨酸水平恢复正常,也不能改善(相反,可起促进作用)其神经精神症状。
给予药理剂量的维生素B12不能减低叶酸缺乏引起的高同型半胱氨酸水平。因此,在短期治疗后复查血清MMA水平和同型半胱氨酸水平,可以得到更多对诊断和疗效有评估或监测的信息。
表3 巨幼细胞贫血患者典型血清指标
指标
参考区间
维生素B12缺乏
叶酸缺乏
维生素B12
200~900pg/ml
降低*
正常
叶酸
2.5~20ng/ml
正常
降低*
甲基丙二酸
70~270nmol
升高
正常
同型半胱氨酸
5~16µmol
升高
升高
*可以是参考区间的低值
也有一些指标,如红细胞叶酸浓度能准确反映体内叶酸的贮备量,不受短期叶酸摄入量的影响,但由于检测方法和方法中的问题会影响检测结果。内因子抗体和Schilling试验(维生素B12吸收试验)是用于维生素B12缺乏的病因检查,与维生素B12缺乏本身无关,应用范围较为狭小(对尚无维生素B12缺乏而试验异常的病人,可以指示患者需要终生服用的意义),且方法相对麻烦和不经济。组氨酸负荷试验、脱氧尿嘧啶抑制试验等都是几乎不被临床采用的方法。
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