巨幼细胞贫血案例分析

一、简要病史

患者女 62岁，全血细胞减少，食欲不振，腹泻，腹胀，舌质红，下肢对称性深度感觉或振动感消失，平衡失调，精神忧郁,查体：体温（T)36.5⁰C、心率（P）80次/分、呼吸（R）22次/分、血压（Bp）128/75mmHg；中度贫血貌，肝、脾无肿大。

二、实验室检查

WBC 3.0×10⁹/L、RBC 2.0×10¹²/L、Hb82g/L、PLT 80×10⁹/L，MCV 110fL、MCH 35pg、总胆红素44umol/L，间接胆红素38umol/L，Ret 2%，Ret 绝对值88 ×10⁹/L，叶酸   3.2nmol/L、VitB12125.5pg/ml骨髓检查，粒红巨三系可见巨幼变。

                                                                                               

三、诊断及依据

1. 诊断巨幼细胞性贫血

2．诊断依据

（1）老年、女性，有胃肠道症状和神经系统症状、体征；

（2）外周血全血细胞减少，大红细胞性贫血；

（3）骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒、红二系细胞巨幼变；

（4）维生素B12、叶酸测定结果偏低；

（5）排除造血系统恶性肿瘤。

四、简析：

1．巨幼细胞贫血(MA)主要的形态学特征是细胞巨幼变的典型性和显著性与中、重度贫血共存，多表现为三系、二系细胞减少和细胞体积增大、细胞核分叶过多；骨髓细胞具有特征性的形态学特点：有核细胞增生活跃，红系以幼红细胞为主，粒红巨三系细胞均有巨幼变和核分叶过多，巨幼红细胞细胞核增大更明显，核染色质疏松，甚至呈网状，核发育晚于胞质，成熟红细胞以卵圆形大红细胞多见，骨髓涂片检查中有核细胞出现典型而显著的群体性改变是MA最显著的病理改变。

2．MA是由于维生素B12、叶酸、内因子等缺乏导致DNA合成障碍，使细胞核(主要是造血细胞和胃肠道内皮细胞)发育障碍所致的一类贫血，也是引起全血细胞减少的主要原因。食物中的叶酸经肠道吸收入肝，在叶酸还原酶、二氢叶酸还原酶等作用下，形成具有生理活性的四氢叶酸(PH4)。PH4在DNA合成过程中起辅酶的作用，其最重要的作用是，参与嘌呤核苷酸的代谢，特别是胸腺嘧啶核苷酸的合成。维生素B12在体内5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸的过程中起着辅酶作用，间接促进了DNA的合成。此外，食物中的维生素B12需与胃黏膜分泌的内因子结合形成维生素B12-内因子复合体，才能抵抗肠道消化酶和肠道细菌维生素B12的破坏和摄取。所以叶酸、维生素B12和内因子缺乏均可使DNA合成障碍，使DNA合成速度减慢，致细胞增殖的S期延长，细胞核的DNA含量虽多于正常但未达到细胞倍增分裂的程度，导致细胞增大而呈巨幼变， 出现了形态和功能不正常的幼核老浆巨幼红细胞，这些细胞未发育成熟就在骨髓内破坏导致无效红细胞的生成。贫血的轻重与巨幼红细胞增多程度，维生素缺乏程度和持续时间有关。通常叶酸缺乏为摄入量不足所致，维生素B12缺乏既有胃肠道疾病原因，也有摄入不足因素。检测叶酸、维生素B12减低而没有骨髓细胞巨幼变者为叶酸和（或）维生素B12减少症。

3．大红细胞性贫血伴粒细胞分叶过多表现，可作为MA的的初筛标准；骨髓中巨幼细胞的生成增多，叶酸和（或）维生素B12的减低，是诊断MA的重要依据，符合上述条件，诊断MA并不困难，但在临床实践中也因与其他伴有巨幼变和类巨变细胞的贫血相鉴别，如溶血性贫血、MDS、急性白血病、慢性肝病、感染性疾病、粒细胞缺乏症、PNH、甲状腺功能减退、肿瘤放化疗后、慢性酒精中毒等。它们的形态学共同特点是：红细胞胞体为轻中度增大；幼红细胞体积增大但是核不增大或增大不明显，呈类巨幼样变；粒细胞多无分叶过多表现；大红细胞多为圆形，无卵圆形大红细胞。对于不典型MA诊断也应慎重，表现主要有：伴有白细胞或血小板重度减少者；伴有明显的高间接胆红素血症者；骨髓细胞巨幼变不典型不显著者；单纯性轻度贫血而骨髓细胞巨幼变显著者；粒单细胞形态怪异伴显著巨幼变而酷似不典型单核细胞或出现MDS的病态造血表现等。对于这些不典型MA应认真辨别、分析，在排除了其它疾病的伴随表现后，形态学结论宜报告“提示MA或MA可能”，并建议进一步做血清叶酸或维生素B12检查，或做诊断性治疗，并排除其他疾病（如MDS）。

4．临床上影响最大的是把MA误诊成MDS或把MDS误诊为MA等。从细胞形态学检查的角度来说，要注意与MDS等鉴别。MA与难治性贫血（MDS-RA）骨髓细胞形态学有相似之处，当骨髓细胞巨幼变，有环形杆粒细胞，双核粒细胞，核碎裂幼红细胞等病态造血细胞出现时，常常造成两者的混淆，容易发生误诊，须做鉴别诊断。两者的主要鉴别点：MA以红系巨幼变为特征，巨幼红细胞＞10 %，原早红增加，伴有粒系巨核系的巨幼变，成熟粒细胞核分叶过多，巨核细胞核分叶过多，颗粒形成减少，血小板生成障碍；MDS-RA以病态造血为特征，幼红细胞发生胞体大而核不大的类巨变，多核、畸形核、核碎裂幼红细胞常见，粒细胞核分叶减少，颗粒减少，有双核、环形核幼粒细胞，小巨核细胞常伴随出现，可作为两者鉴别的一个特征，而MA一般不出现小巨核细胞。

5．以往多认为MA可发生于任何年龄，但笔者10多年来诊断MA在年龄上有显著的年龄特征，多发生于中老年人，尤其是老年男性患者居多，这与生活水平和医疗技术水平的提高使年轻人发生单纯营养性巨幼细胞贫血病例明显减少，以及中老年人胃肠道疾病多发而影响维生素B12和（或）叶酸的摄入不足而发生巨幼细胞贫血有关。

6．传统思维的禁锢，对全血细胞减少的病例，绝大部分临床医师第一印象都考虑再障，然而近10多年来笔者诊断的再障病例不到全血细胞减少病例的5%，而中老年人，全血细胞减少，大红细胞、巨红细胞贫血伴中性粒细胞核分叶过多表现，骨髓巨幼细胞生成增多确诊并治疗有效MA的病例达90%以上，值得注意的是老年人MA与非老年人MA比较有自身的特点：常有中重度贫血伴高频率的全血细胞减少。值得注意的是维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血中老年患者可有神经系统症状，如:脊髓后侧束变性，亚急性脊髓联合变性，表现为下肢对称性深感觉及振动感消失，平衡失调，步行障碍，周围神经病变等。易误诊为神经系统疾病，应注意甄别。

7．掌握MA发病年龄老龄化和显著形态学特点和初筛标准，对于基层医院医务人员需诊断MA而又不能开展骨髓细胞形态学检查的，建议基层医院医务人员如遇到中老年患者，中重度贫血，MCV>120fl,全血细胞减少或二系细胞减少，有中性粒细胞核分叶过多表现者，或有神经系统症状，应考虑MA，检验人员可建议临床医生进行临床诊断性治疗。对绝大多数患者来说可获得好的治疗效果，真正体现将检验结果转化为诊断和治疗信息。

 

 

 

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