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氨溴索是临床广泛应用的祛痰药，它在慢阻肺、慢性支气管炎急性发作、哮喘等肺部疾病中均可发挥很好的祛痰作用。 但笔者在临床工作以及文献中均发现，氨溴索的超说明书应用现象十分普遍，其中超剂量、超途径使用现象更是异常突出。 今天，笔者将以氨溴索超剂量用药与雾化吸入为例，来聊聊其关于超说明书用药的几个问题。 超说明书用药 美国卫生系统药师协会将超药品说明书用药定义为：临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法。 这定义如此绕口，简单点来说就是药品的适应证、给药方法或剂量不在说明书之内的用法。 氨溴索的超说明书用药 超剂量用药 按说明书要求，氨溴索最大日剂量：成人及 ≥12 岁儿童为 90 mg，6～11 岁儿童为 45 mg，2～5 岁儿童为 22.5 mg，<2 岁儿童为 15 mg，超过此剂量即视为超剂量用药。 氨溴索超剂量用药在临床非常普遍，到底有没有依据呢？来看看专家共识和文献怎么说： 专家共识 2009 年我国胸外科围术期术后肺部并发症防治专家共识中指出，作为呼吸道清洁药物，一般情况下氨溴索术前使用剂量为 90 mg/d。 但对合并高危因素的患者术前预防性剂量可增至 1000mg/d，此外，大剂量（1000mg/d）氨溴索还被推荐用于术后处理。 文献支持 有文献显示大剂量氨溴索在预防肺部并发症时效果更佳，盐酸氨溴索注射剂 1 g/d 在胸部手术围术期可发挥肺保护作用，且患者的耐受性良好。 超途径范围用药 超途径用药是指盐酸氨溴索注射剂仅适用于静脉输注、注射器泵给药或静脉点滴使用，其他用药途径均为超说明书，其中临床最常见的是雾化吸入。 笔者检索了大量相关文献均报道氨溴索雾化吸入具有很好的临床疗效。 报道认为，盐酸氨溴索经气道吸入给药具有诸多优点，如：吸入使得药物扩散完全；直接作用于病变部位；以氧气作为驱动力，可使药物吸入至下呼吸道，刺激细胞表面活性物质的分泌等。 雾化吸入氨溴索的优点 雾化吸入后盐酸氨溴索会在肺部聚集，并直接作用于气道表面的靶组织而发挥作用，且可从气道黏膜和肺部直接吸收，迅速发挥药理作用；而且雾化吸入能避免肝脏首关效应，给予较小的剂量就可以与静脉注射途径达到相似的临床疗效。 同时盐酸氨溴索用于雾化吸入可以缩短肺部疾病临床症状的消失时间及患者的住院时间，降低不良反应的发生率，患者易于接受，且配合度较高，对治疗有积极的影响。此外，还具有操作简单，起效快，疗效高等优点。 超说明书用药，能还是不能？ 能不能超剂量用药？ 国家药品不良反应中心出版的第 49 期《药品不良反应信息通报》称，从 2011 年 1 月 1 日-12 月 31 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关氨溴索注射剂不良反应/事件病例报告 2973 起，严重病例报告 169 起，其中 79 起为儿童用药病例，且超剂量用药的有 51 起，占 64.56%。 过敏样反应、呼吸困难、过敏性休克是严重不良反应的主要表现，因此 SFDA 在该信息通报中提醒我们需要警惕因为超剂量使用盐酸氨溴索注射剂所致的严重变态反应。 笔者作为工作在临床一线的医生，并不建议各位超剂量用药，理由如下： 1）目前大剂量应用盐酸氨溴索的研究仍多集中在分子机制探讨和动物实验上，尚缺乏长期、多中心临床研究结果。 2）虽然溴索超剂量用药有具有很好临床疗效的报道，但考虑大多数临床研究样本量较小，临床疗效评价指标不统一等，说服力有限。 能不能雾化使用？ 我国多个雾化相关专家共识均反复强调「氨溴索注射液不推荐用于雾化」。 同时明确指出：注射液剂型用于雾化时，其雾化颗粒达不到要求，不能很好的沉积于气道和肺部，还因无法经呼吸道清除而增加肺部感染的发生率；静脉制剂中的辅料吸入后可引起气道痉挛使得呼吸困难加重，还可能诱使哮喘发作。 并且，氨溴索注射液用于雾化时，其用量、配置浓度及疗效、安全性尚没有得到肯定，且其不良反应必须引起警惕。 因此，虽然氨溴索雾化吸入有诸多优点，但是注射液剂型的氨溴索不推荐雾化使用。 为何国外的氨溴索可以雾化而国内的不行？ 这是因为国外有雾化剂型的氨溴索，而国内尚无氨溴索雾化制剂，也未有进口氨溴索雾化制剂得到批准在国内上市。 首发 | 临床用药 编辑 | 鹤儿 投稿及合作 | zhaohe@dxy.cn 参考文献： [1] 黄亮,申向黎,陈力,等.正确认识并有效规范超说明书用药行为[J].中国医学院药学杂志,2009,29(11):949-951。 [2] 张伶俐,李幼平,胡蝶,等.四川大学华西第二医院2010 年住院患儿超说明书用药情况调查[J].中国循征医学杂志,2012,12(2).161-167。 [3] Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetyl- cysteine andambroxol in anti-oxidant therapylji. Respir Med,1998,92(4):609。 [4] 中国医师协会胸外科医师分会,“胸外科围手术期肺部并发症”研讨会.胸外科围术期肺部并发症防治专家共识[J].中华胸心血管外科杂志,2009,25（4）:217-218。 [5] Refai M，Brunelli AF，Xiumé F，et al. Short-term perioperative treatment with ambroxol reducespulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy：a randomizedtrial[J]. Euro J Cardiothorac Surg，2009，35（3）：469-473。 [6] Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, et al. Ambroxol for prophylaxis andtreatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J ClinPharmacol Res,1986,6(2): 123-127。 [7] Refai M, Brunelli A, Xiume F, et al. Short-term perioperativetreatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costsafter pulmonary lobectomy: a randomized trial. Euro J CardioThorac Surg, 2009,35(3): 469-473。 [8] 曾英彤,林璐,赖莎,温预关,钱文璟,陈峦峦,蒋大义,蔡庆群,高翔,郑丹微,何志超,杨敏.盐酸氨溴索注射剂超说明书用药的多中心调查研究[J].中国药房,2017,28(29):4060-4065。 [9] SHI G,CHEN H W,LIU F Q,Early intervention in preventing the neonatolhyaline membrane disease[J].Clin Med China (中国综合临床),2002,18(2):191-192。 [10] Zhang SJ,Jiang JX,Ren QQ,et al.Ambroxol inhalation ameliorates LPS-induced airway inflammation and mucus secretionthrough the extracellular signal- regulated kinase 1/2 signaling pathway[J].Eur J Pharmacol,2016,775(1)：138-148。 [11] 雷光萍，陈汝婷. 盐酸氨溴索不同给药途径对慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效的影响[J]. 临床合理用药杂志，2016，9（24）：40-41 [12] 万思慧，张文静，陈礼治，等. 氨溴索防治术后肺部并发症的疗效及安全性的直接和间接比较[J]. 世界临床药物，2015，36（3）：161-168. [13] 李立荣. 氨溴索不同剂量雾化吸入治疗慢性支气管炎的临床疗效分析[J]. 医学信息，2013，26（6）：702。 [14] 刘建芳. 氨溴索不同剂量雾化吸入治疗慢性支气管炎临床疗效分析[J]. 中外医学研究，2011，9（23）：40-41。 [15] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中国结核和呼吸杂志,2013,36(4):255-264。 [16] STAFFORD R S.Regulatingoff-label drug use-rethinking the role of the FDA[J].N Engl JMed,2008,358(14):1427-1429 [17] 广东省药学会. 关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知[J]. 今日药学，2010，20（4）：1-3 |
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