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很多肿瘤同道都听说过KRAS基因，肺癌、结肠癌、黑色素瘤中都有看到，那题目中提到的NRAS是什么鬼？有治疗价值吗？ 这要先说说RAS基因。RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因主要包含三种：K-ras、H-ras 和N-ras。NRAS是RAS基因家族中的一员，与人类恶性肿瘤密切相关，长度大约为4.3kb。RAS基因改变主要为点突变和基因扩增，点突变位以第11、12、13、59、61密码子多见，其中KRAS以第12密码子突变最为常见，NRAS突变多发生在以第61密码子。这些密码子编码的氨基酸是Ras蛋白和GTP酶活化蛋白（GAP）的作用位点。突变导致Ras-GTP处于持续激活状态，引起细胞恶性增殖和转移。 该基因的临床价值在结直肠癌上已被证实。2014版NCCN结直肠癌临床指南明确指出：所有转移性结直肠癌患者都应检测肿瘤组织的KRAS和NRAS突变状态和基因分型。携带任何KRAS突变（外显子2或非外显子2）或NRAS突变（外显子2或非外显子2）的患者均不宜使用西妥昔单抗(Erbitux) 或帕尼单抗(Vectibix)。 除了结直肠癌，NRAS在黑色素瘤中也有一定的检出率，且具有临床用药指导价值。随编系统了解一下。 NRAS 是黑素瘤中第2个最常见的突变基因，据统计，15% ～ 25%的黑色瘤中存在NRAS 突变，尤其在肢端型（亚洲最常见的黑色素瘤亚型）及非慢性日光损伤型黑色素瘤中，NRAS 基因为主要突变基因。 NRAS突变发生最多的是第2号外显子的12、13、61密码子，其中NRAS 基因最常见的突变位点位于第2 外显子的61 位密码子，包括Q61K、Q61R、Q61L、Q61H 等，其中C181A ( Q61K) 和A182G( Q61R) 是最常见的。NRAS 突变黑素瘤中Q61 突变占86%，G12 ( G12A ) 突变占7%，G13 ( G13D ) 突变占4.5%。突变率由高到低的顺序分别为Q61K、Q61R、Q61L 和G12D。Ellerhorst 等［9］研究发现36%的黑素瘤都含有RAS 亚型突变，而69%的突变发生在Q61。  MEK抑制剂与黑色素瘤  RAS基因的下游是RAS-RAF-MEK-ERK-PI3K，而RAS位点很难研发药物，多年来治疗的思路都是从下游的RAF和MEK上着手。因此，针对NRAS的突变，MEK抑制剂成为可尝试的一种方法。在2016年ASCO大会及2017年柳叶刀杂志中都陆续发表了MEK抑制剂Binimetinib治疗NRAS突变黑色素瘤的临床I、II、III期研究。 Binimetinib是一种口服的MEK1和MEK2抑制剂。在II期研究中证实了对NRAS黑色素瘤患者15%的初步有效率。继续推进的III期试验NEMO在2016ASCO上公布，并与2017.3在线发表于柳叶刀杂志上。 NEMO研究比较了新型MEK抑制剂binimetinib vs达卡巴嗪治疗NRAS突变晚期/转移性黑色素瘤患者的疗效。结果显示，binimetinib组无进展生存率（PFS）和响应率的改善要优于达卡巴嗪组。 该项NEMO 试验纳入了402名黑色素瘤患者，按照2：1随机分配至binimetinib组（n=269）或达卡巴嗪组（n=133；19名患者未接受治疗，未接受安全性评估）。所纳入的患者未经治疗或免疫治疗时/后发生进展。主要研究终点是PFS。 Binimetinib和达卡巴嗪的中位暴露持续时间分别为13周和9周。结果显示，binimetinib组和达卡巴嗪组的中位PFS分别为2.8个月 vs 1.5个月，风险比（HR） 0.62 （95% CI， 0.47–0.80； P < 0.001）。Binimetinib组和达卡巴嗪组的总响应率分别为15%和7%，疾病控制率分别为58%和25%。binimetinib组和达卡巴嗪组的中位总生存期分别为11.0个月和10.1个月，HR 1.00（95% CI， 0.75–1.33； P = 0.499）。 分析显示，几乎每个亚组均经binimetinib治疗后表现出PFS获益。年龄较大（≥65岁）及较年轻（＜65岁）的患者，临床获益均优于达卡巴嗪。另外，经binimetinib治疗后，至少存在3个器官转移的患者获益要大于存在≤2个器官转移的患者。虽然数据不够明显，但HR支持了达卡巴嗪适用于无内脏病变的患者，而binimetinib更适用于有内脏病变的患者。 另一个重要的发现显示，对于先前接受过免疫治疗的患者，经binimetinib治疗后的中位PFS为5.5个月 vs 1.6个月；先前未接受过免疫治疗的患者的中位PFS分别为2.8 个月 vs 1.5个月，无明显差异。这个数据表明，若患者预先接受免疫治疗，那么获益会更佳。 安全性上，Binimetinib组中，68%的患者发生了至少1种3/4级不良反应；而达卡巴嗪组为46%。MEK抑制剂所致的常见毒性是皮肤毒性，并且binimetinib组中19%的 患者血肌酸激酶增加。 基于NEMO试验数据，binimetinib可作为先前治疗失败的NRAS突变的黑素瘤患者的治疗选择。 召集令 基于上述的知识科普，黑色素瘤患者可以看一下自己的基因检测报告，观察是否存在NRAS的突变。如果有，小编这里为您免费提供国产MEK抑制剂HL085治疗NRAS的临床试验，试验药物可靠，北京三甲医生主导执行，值得一试！速来报名，全程免费欧! 温馨提示：除了NRAS的试验外，找药宝典还招募PD1治疗黑色素瘤、HL-085+维莫非尼治疗BRAF突变黑色素瘤的临床研究，有需求的患者速速加入黑色素瘤治疗群报名吧！ Reference: 1. 刘广勇等，黑素瘤与NRAS基因研究进展 2.http://www./files/1114/6499/0104/FINAL_Dummer_ASCO2016_NEMO-Primary_Oral_3Jun2016.pdf |
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