指南要改了？卒中静脉溶栓时间窗或可延至9小时！

2019-05-13

01

驻大脑前线特工：“我发现，卒中静脉溶栓时间窗或可延至9小时”

常说，时间就是大脑。卒中后越早进行再灌注治疗，越有机会获得更佳预后，是所有神经科医师的共识。

在缺血性卒中发病后，指南推荐的静脉溶栓窗为起病内4.5小时之内。这个时间限制太短，许多发现不及时、或在去往医院的路上耽误了时间的患者，很容易错过溶栓时间窗。机械取栓虽然有更宽的时间窗，但很多医院都无法开展。

所以，一直以来许多学者孜孜不倦地希冀，静脉溶栓的时间窗能不能扩大一点？

近期，发表在新英格兰医学杂志上的EXTEND研究结果，探索了是否能放宽溶栓时间窗至9小时。它的结果似乎给人们带来了好消息！

我们来回顾一下学者们在放宽溶栓时间窗上做出的一些努力。

去年发表在新英格兰医学杂志上的WAKE-UP研究曾经给过我们一些希望。这项研究对溶栓病人的筛选标准不凭时间窗，而是依靠影像学证据：也即MRI影像学表现符合弥散加权成像-液体衰减反转恢复序列错配（DWI-FLAIRmismatch）标准，这提示着还有可挽救的脑组织。

WAKE-UP研究的结果是积极的，其结果表明，对于起病时间不明的患者，若符合DWI-FLAIR-mismatch标准，相比于安慰剂组（41.8%），使用rt-PA进行静脉溶栓的醒后卒中患者（53.3%）功能预后更佳 [调整后优势比1.61；95%置信区间（CI）:1.09-2.36；P=0.02]。这结果无疑给了人们一剂强心针^[1]。

不过，去年的ECASS-4 EXTEND研究却得出了阴性结果。该研究对发病4.5～9 h或醒后发病、有明显影像学错配的缺血性卒中患者进行了阿替普酶溶栓治疗。遗憾的是，与对照组相比，阿替普酶溶栓治疗并未改善患者的90天改良后的Rankin评分（mRS评分）。与此同时，在该项研究中，使用阿替普酶溶栓治疗的患者，较对照组有更高的死亡率^[2]。

（改良的Rankin评分）

难道，溶栓时间窗不能延长了吗？让我们回到这次发表的EXTEND研究上来，其结果还是非常喜人的^[3]！

这项多中心随机对照实验纳入病人标准主要基于起病时间（起病后4.5-9小时；对于醒后卒中病人，将入睡时间和醒来时间的中点作为起病时间）和影像学证据（CT灌注成像或MRI灌注成像提示存在低灌注但是可挽救的缺血脑组织）。然后，根据起病后第90天mRS评分评估治疗有效性（主要比较了两组患者获得评分为0或1的情况）；另外，根据症状性颅内出血情况评估了安全性。

最终，该研究纳入了225名患者，其中，113名患者被随机分配到阿替普酶溶栓组，剩余112名患者在安慰剂组。

在有效性方面，相比安慰剂组（33例，29.5%），阿替普酶溶栓组有更多患者获得改良Rankin评分0-1分（40例，35.4%）（见下图）。校正年龄和基线的临床症状严重程度后，风险比RR为1.44，95%置信区间CI为1.01-2.06，P=0.04。

在安全性方面，相比安慰剂组（1例，0.9%），阿替普酶溶栓组（7例，6.2%）有更多患者出现症状性颅内出血（校正RR:7.2,95%CI:0.97-53.5, p=0.05）。

因此，这项研究提示扩大溶栓窗或许能使更多卒中患者获益，但是症状性颅内出血的风险也更高。

未来，也许需要更多试验、更大样本量进一步验证，静脉溶栓的时间窗是否能够扩大至9小时；或者说，未来，我们是否应该不再采用“时间窗”的说法，而是应用更精确的“组织窗”来筛选合适的病人？

许多相关问题也有待进一步研究来探索答案。比如，如果静脉溶栓能扩大时间窗，那么，和机械取栓相比，在扩大时间窗的情况下，哪种方式更适合卒中患者，哪种能带来更好预后？再者，除了阿替普酶，其他溶栓药是否也能在扩大时间窗的情况下使患者获益？让我们期待后续的研究结果。

既然聊起静脉溶栓，那就复习一下最新指南，请看下表。

2018年AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南^[4]

02

驻大脑前线特工：“我发现，他汀调脂预防卒中复发，这类患者最有希望获益！”

使用他汀调脂是预防卒中复发的重要手段。那么，哪类患者最有可能从调脂治疗中获益？

近日，发表在Stroke期刊上的一项研究针对该问题做了探索：如果患者的颈动脉内膜中层厚度不同，他们从调脂治疗中获益的情况会不同吗^[5]？

该研究共纳入793名卒中患者，其中388名患者被随机分配到普伐他汀治疗组（每天10mg），405名患者在对照组。另外，根据患者在纳入研究时的颈动脉内膜中层厚度分成最厚组（≥0.931mm）、中等厚度组、较薄组（<0.812mm），然后分析了患者的五年卒中复发风险。

结果发现，相对对照组，只有在基线颈动脉内膜中层厚度最厚的患者中，普伐他汀治疗组才降低动脉粥样硬化性脑梗塞的复发风险（P=0.045）（见下图）

虚线代表普伐他汀治疗组，实线代表对照组。图A-C分别代表颈动脉内膜中层厚度最薄组、中等厚度组和最厚组

另外，在未服用他汀的对照组患者中，相比基线颈动脉内膜中层厚度最薄组，最厚组出现动脉粥样硬化性脑梗塞的风险更高（风险比HR9.08，95%CI:1.15-71.43）。

因此，患者基线水平的颈动脉内膜中层厚度越厚，普伐他汀越能降低其脑梗塞复发风险。

他汀类药物凭什么在卒中二级预防中这么牛掰？他汀可是个多面手，有诸多功能如降低低密度脂蛋白、抗炎、改善血管内皮功能、减少氧化应激、抑制平滑肌的生长等，这些都可能是它能进行卒中二级预防的利器。

03

驻大脑前线特工：“我发现，手术处理小儿癫痫或可改善患儿的行为情感障碍”

对于儿童癫痫患者，除了癫痫症状本身带来的痛苦以外，行为和情感障碍也是困扰着这些小患者的大问题，这些无疑会给患儿的生活带来极大不便。对于有手术适应证的患儿，手术无疑是缓解他们癫痫症状的利器。那么，手术除了有机会减少癫痫复发，是否也有可能改善患儿的行为和情感障碍？

近日，发表在Epilepsia期刊上的一项Meta分析便研究了该问题^[6]。

该研究共纳入15项研究进行了分析。结果显示：大部分研究提示，手术改善了癫痫患儿的行为和情感障碍情况。没有研究显示手术可导致癫痫患儿的行为和情感障碍恶化。另外，行为情感障碍的改善与癫痫预后更好相关。

不过，由于纳入的这些研究质量欠佳，该Meta分析获得的结论，还有待进一步研究进行验证。

参考文献

[1] Thomalla G,  Simonsen CZ et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):611-622.

[2] Ringleb P, Bendszus M, et al. Extending the time window for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke using magnetic resonance imaging-based patient selection. Int J Stroke. 2019 Apr 4:1747493019840938.

[3] Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of stroke. N Engl J Med 2019; 380: 1795-803.

[4] William J. P, Alejandro A. R, Teri A, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49:e46–e99.

[5] Shinichi W, Masatoshi K, Kazuo M, et al. Baseline Carotid Intima-Media Thickness and Stroke Recurrence During Secondary Prevention With Pravastatin. Stroke. 2019;50:00-00.

[6] Colin R, Torsten B, Neil S, et al. Do behavior and emotions improve after pediatric epilepsy surgery? A systematic review. Epilepsia. 2019;1–13.