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小细胞肺癌一直是免疫治疗与靶向治疗的发展盲区，尽管最近在免疫治疗方面取得了进展，但只有少数SCLC患者从这些治疗中受益。之前我们报道了JTO杂志上的一个PDL1单抗德瓦鲁单抗联合PARP抑制剂奥拉帕尼治疗复发性小细胞肺癌的试验结果，让我们看到了免疫抑制剂与PARP抑制剂联合治疗的曙光，今天给大家详细了解一下这个试验。 研究背景 德瓦鲁单抗（Durvalumab，I药)是一种选择性的、高亲和力的人IgG 1单克隆抗体，已获批用于治疗转移性尿路上皮癌和不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌。PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）抑制DNA单链损伤的修复过程，获批用于治疗卵巢癌，而在乳腺癌、胃癌等多个癌种也发挥着重要作用，在一期试验中确定了I药和奥拉帕瑞布联合使用的安全性和耐受性，未观察到剂量限制毒性，不良反应可控，据此开展了这个二期试验（NCT 02484404），继续I药联合奥拉帕尼在小细胞肺癌治疗中的摸索。 试验设计 这是一项开放标签的单臂II期试验研究，对复发性小细胞肺癌患者联合使用I药和奥拉帕尼进行研究。 入选和排除标准 符合条件的患者需组织学证实小细胞肺癌，既往接受过≥1线的以铂为基础的化疗；其他包括PS评分≤ 2和充分的器官/骨髓功能；可以接受既往使用过免疫治疗；双铂敏感患者(从最后一次接受铂类治疗至疾病进展，≥90天）和耐药/难治性（<90天）均符合资格。关键排除标准包括既往接受PARP抑制剂治疗、症状性脑转移、自身免疫性疾病等。 治疗方案 入组患者接受I药（1500mg,每28天）+ 奥拉帕尼（300mg，每天2次）联合治疗，每28天为1周期。 主要研究终点为客观缓解率(ORR)，次要研究终点为无进展生存时间(PFS)以及安全性。 基线特征 从2016年4月至2018年6月，一共有20例广泛期复发性小细胞肺癌患者入组。患者的中位年龄为64岁(42-76岁)。所有患者均接受过化疗，并在入组时发生了疾病进展。10例(50%)患者接受过≥2线的治疗，大多数(60%)都属于铂耐药/难治性患者。所有的患者既往接受了铂类加依托泊苷作为一线治疗，30%的患者接受拓扑替康、替莫唑胺或紫杉醇治疗作为二线或三线治疗，15%接受过免疫治疗。 结果分析 19例患者可评估疗效，1例患者在第一次再灌注扫描前由于病情进展迅速而无法评估，数据截止时，随访时间中位数为11.1个月（4.0-29.8）。 在19名可评估的病人中，1例评估为CR，1例评估为PR，4例评估为SD，包括2例达到长时间SD(8个月+)，13例评估为PD。 研究人员评估ORR为10.5%(95%CI，1.3~33.1%)，中位PFS为1.8个月(95%CI，0.9~2.4个月)，6个月PFS率为20.0%(95%CI，6.2%-39.3%)(图S1)。中位OS为4.1个月(95%CI，2.4~9.2个月)，6个月OS率37.1%(95%CI，16.3%-58.2%)。 评估为CR的这个患者，属于铂类难治性疾病，并且有BRCA 1突变。这个病人临床上的迅速改善伴随着cfdna的急剧下降。11个月后，患者因颅内复发而退出治疗，但在接受治疗21个月后的最后一次随访中，病人仍然没有全身疾病的证据。评估为PR的患者是由EGFR突变腺癌转化为SCLC，并仍在接受治疗，在数据被切断时，缓解持续了5个月。 CT从左到右：用药前、用药2个月后、用药11个月后、用药13个月后 患者接受治疗前和治疗后活检(在同一部位治疗后2-4周以检测T细胞浸润和PDL1表达情况，根据治疗前的活检CD8+T细胞进行免疫表型的分层分析发现，64%（9/14）表现为免疫豁免型，21%和14%表现为 免疫炎症型和免疫沙漠型，而在所有免疫炎症型的患者中都观察到了肿瘤缓解。 较基线水平肿瘤的变化情况 安全性 治疗相关的急症列于表2.最常见的AEs为贫血(80%)、淋巴细胞减少(60%)、白细胞减少(50%)、疲劳和血小板减少(各占45%)。9例(45%)发生了3级或 4治疗相关AEs：贫血、淋巴细胞减少、血小板减少和低磷血症。除了无症状性促甲状腺激素升高(25%)外，没有观察到其他神经系统性不良反应或ir-aes。1例患者因3级的贫血而减量（奥拉帕尼），没有患者因不良反应而停药。 总结 目前来看，这是首个评估免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂在复发性SCLC患者疗效与安全性的报告。从疗效来看，客观缓解率为10.5%，与PD-1抑制剂O药相似（O药单药二线治疗ORR为10%），有临床意义的抗肿瘤活性在21%的患者中被观察到(CR，PR或持续8个月的SD)，并且不良反应可控。在既往接受免疫检查点抑制剂治疗的三名患者中，有两人的病情长期稳定，在数据截止时仍在接受治疗。 本研究的客观缓解在具有可识别的基因组改变的患者身上。评估为CR的患者有一个有害的BRCA 1突变，这提示DDR缺陷可能使肿瘤对PARP抑制敏感，而在在尿路上皮癌和黑色素瘤中，DDR基因的改变与免疫检查点抑制剂反应的改善有关联。小细胞肺癌中DDR改变的频率以及DDR的改变是否与免疫检查点抑制反应有关，需要进一步研究。我们的研究中这位由EGFR突变型非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的患者达到了PR，值得注意的是，最近一份报告发现17例接受免疫抑制剂治疗的转化小细胞肺癌患者中没有发生缓解反应。 本研究的结果与一项二期的篮子研究的结果相似，该研究予奥拉帕尼单药治疗四周后联合I药治疗至少12周，纳入患者为基于铂类治疗的复发性小细胞肺癌患者，38例患者中有2例(5%)有反应，12周的疾病控制率为29%。 本试验的潜在局限性在于它的小样本量和它的单臂设计，没有与其他试验方案进行比较。PARP抑制剂与免疫抑制剂的联合应用已经在多个癌种上进行了研究，包括前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌(NCT 02734004，NCT 02657889，NCT 03330405，NCT 02484404)。初步结果提示，疗效的提高可能与组织特异性相关。 该研究还发现，在所有免疫炎症型的患者中都观察到了肿瘤缓解，这提示此类患者从该治疗中受益更大。如果在更大的队列中能得以证实，这些发现可能有助于识别那些最有可能受益于基于免疫抑制剂的治疗的SCLC患者。 参考文献： Durvalumab in Combination with Olaparib in Patients with Relapsed Small Cell Lung Cancer : Results from a Phase II Study |
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