点击查看： 2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是常见的慢性气道阻塞性疾病，位列全球疾病死因第四位[1]。目前我国慢阻肺形势严峻，患者人数约为1亿，20岁及以上成年人的慢阻肺发病率为8.6%[2]，已为我国带来严重的经济和健康负担。慢阻肺在疾病的发展过程中可罹患多种并发症或合并症，显著影响其预后，亦为疾病的治疗增加了难度，其中肺栓塞的发生发展与慢阻肺急性加重密切相关。研究表明慢阻肺患者肺栓塞的发病率约为无气流受限者的4倍[3]。但目前因循证医学证据不充分等原因，相关指南对慢阻肺合并肺血栓栓塞症的诊治缺乏建议或建议不足，因此，慢阻肺合并肺栓塞的发病情况值得我们深入探讨。 1 流行病学目前，对于慢阻肺合并肺栓塞的发病率尚未明确，国内外缺乏多中心、大样本、横断面研究及队列研究数据的支撑，少数几篇包含尸检结果的研究显示肺栓塞具有较高的发病率，因呼吸衰竭死亡的患者中肺栓塞的发病率为27%[4]，合并肺源性心脏病的患者原位小血栓的发生率高达89.8%[5]。各项研究中慢阻肺合并肺栓塞的发病率存在较大差异。一项来自土耳其的研究显示入院的慢阻肺患者肺栓塞发病率高达29.1%[6]，而一项瑞士研究显示来自急诊的慢阻肺患者肺栓塞的发病率仅为3.3%[7]。2017年Chest发表的荟萃分析纳入了7项研究880例慢阻肺患者，结果显示：不明原因的慢阻肺急性加重患者合并肺栓塞的发生率为16.1%[8]。各研究间慢阻肺合并肺栓塞发病率波动于3.3% ～ 29.1%，可能与样本量偏小、种族及各研究方案的差异有关，例如：与亚洲人相比，非裔美国人与白种人更易发血栓栓塞事件；慢阻肺患者行通气灌注扫描会造成肺栓塞假阳性结果[9]。此外，是否纳入了因呼吸道感染而导致的慢阻肺急性加重患者对发病率也具有影响，50% ～ 70%的慢阻肺急性加重是由感染所致，约有30%的慢阻肺急性加重原因不明[10]，如果研究中纳入了因感染导致的慢阻肺急性加重患者则其肺栓塞发病率较低，除外了具有感染因素的患者后，肺栓塞的发生率增高很多。例如韩国的一项研究显示，全部慢阻肺急性加重患者中肺栓塞的发生率为5%，在除外了感染因素后其发生率为26%[11]。肺栓塞的发病率随着慢阻肺严重程度的增加而逐渐升高。我国一项纳入了419例慢阻肺急性加重患者的研究显示，轻、中、重度慢阻肺患者肺栓塞的发病率分别为3.5%、13.6%、33.8%[12]。在正常人群中，下肢深静脉血栓的发病率约为肺栓塞的2倍[13]，肺血栓栓塞通常被认为主要来源于深静脉血栓，但是在慢阻肺患者中肺栓塞的发生率明显高于深静脉血栓栓塞[14,15]。一项荟萃分析显示，在550例慢阻肺患者中肺栓塞的发病率为19.9%，而下肢深静脉血栓发病率仅为12.4%[16]，这可能由于部分肺栓塞是由肺小动脉的原位血栓形成所致，与研究报道的活检中肺小动脉原位血栓增多结果相符[5]。 2 慢阻肺患者易发肺栓塞的潜在机制慢阻肺患者易合并肺栓塞是多因素共同作用的结果。高凝状态、内皮损伤及血液淤滞是血栓栓塞形成的三个重要因素，这些因素在慢阻肺病程中都是持续存在的。研究显示，慢阻肺患者存在继发性红细胞和纤维蛋白原增多，血液中组织因子促凝活性、凝血酶-抗凝血酶复合物以及活化的Ⅶ因子增多，导致循环内凝血酶生成增加，血液呈现高凝状态[17]。慢阻肺患者血液中内皮微粒以及内皮微粒与祖细胞的比例升高，提示慢阻肺患者存在血管内皮损伤[18] ；由于慢阻肺患者体力活动受限导致其存在血液淤滞的风险。慢阻肺患者全身性的慢性炎症状态也增加其合并血栓的风险，循环中表达增多的C反应蛋白可通过增强Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物活性[19]，减少内皮细胞前列环素的释放，导致血液高凝状态[20]。在慢阻肺急性加重期，呼吸衰竭、充血性心力衰竭的恶化以及糖皮质激素[21]、利尿剂等药物的应用诱导炎性因子释放增多，进一步增加肺栓塞的发生风险。此外，在电镜下，慢阻肺患者血栓的结构较正常人更加致密，栓子通透性低，纤溶时间长，这导致其凝血-纤溶失衡，易发血栓栓塞[22]。对于年龄、性别、吸烟、体质指数等因素与慢阻肺合并肺栓塞风险是否相关，目前仍存在争议[6,8,16]，需要大样本、多中心研究加以证实。因此，慢阻肺患者肺栓塞高发仍存在许多潜在原因，有待于进一步探索。 3 慢阻肺合并肺栓塞的临床特征及诊断慢阻肺合并肺栓塞大多发病隐匿且临床症状不典型，其与急性加重具有相似的症状和体征，在临床上难以与慢阻肺症状恶化相区分。但与单纯慢阻肺患者相比，合并肺栓塞的慢阻肺患者更易出现胸膜炎性胸痛及双下肢不对称。此外，低血压、晕厥、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natri ur-etic peptide，NT-proBNP）水平升高、急性右心衰竭等心功能不全相关表现在慢阻肺合并肺栓塞患者中也更为常见[6,23]。 目前慢阻肺合并肺栓塞尚缺乏特异的生物标志物。血浆D-二聚体检测是临床评估肺栓塞的重要初筛方法，已有研究表明在慢阻肺患者中，D-二聚体同样发挥着重要的作用。在一项来自土耳其的研究中，95%的慢阻肺合并深静脉血栓患者出现了D-二聚体水平升高（＞ 0.5 ng/L），其阴性预测值为0.98[24]。在另一项纳入了49例慢阻肺患者的临床研究中，D-二聚体对其是否合并肺栓塞诊断的灵敏度、特异度、阴性预测值分别为88.9%、42.5%、94%[25]。因此对于慢阻肺患者，D-二聚体仍具有良好的诊断价值。但是由于慢阻肺患者的血液呈高凝状态，其D-二聚体易出现假阳性结果，或许其诊断临界值需有所调整。在一项纳入了148例慢阻肺急性加重患者的横断面研究中，慢阻肺合并肺栓塞患者的血浆D-二聚体水平较单纯阻肺患者升高，两组间最佳临界值为0.95 ng/L（灵敏度为70%，特异度为71%）[26]，这提示：对于慢阻肺患者而言，血浆D-二聚体水平低于0.95 ng/L可除外合并急性肺栓塞的可能，但其临床应用价值仍有待于进一步探索。 研究发现，与单纯慢阻肺患者相比，慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者血液中单核细胞与大血小板比值（monocyte to large platelet ratio，MLPR）显著升高（0.0204 ∶ 0.0102）[27]，这表明MLPR增高或许可用于诊断慢阻肺急性加重合并肺栓塞。红细胞增多症是慢阻肺合并肺栓塞的独立危险因素[28]，在慢阻肺导致的慢性低氧血症患者中，伴红细胞增多症者肺栓塞的发生率明显高于无红细胞增多症者（39% ∶ 11.06%），且具有更高的院内死亡率[29]，可见红细胞增多症对慢阻肺患者是否合并肺栓塞或许具有提示作用。研究表明血液和气道内嗜酸细胞与肺血栓栓塞密切相关[30,31]。Yang等[32]分析了慢阻肺合并肺栓塞患者、单纯慢阻肺患者及健康对照者血清中嗜酸细胞阳离子蛋白等4种嗜酸细胞活性标志物，发现与健康对照者相比，4种标志物水平在慢阻肺患者中均有所升高，但在慢阻肺合并或未合并肺栓塞患者间无明显差异，因此嗜酸细胞对慢阻肺急性加重合并肺栓塞的诊断价值仍有待于进一步探索。 现有的肺栓塞临床风险评估系统对慢阻肺合并肺栓塞筛查的准确性及重复性较差，尚缺乏具有慢性气道疾病特异性的肺栓塞风险评估体系。一项纳入了131例慢阻肺患者的研究显示，在肺栓塞的诊断中Wells评分ROC曲线下面积大于Geneva评分（0.882 ∶ 0.663）[24]，表明Wells评分可能较Geneva评分具有更确切的诊断价值。Padua评分对住院患者血栓栓塞事件具有较好的预测价值，研究显示，在Padua评分≥ 4分的住院患者中，11%的患者发生了血栓栓塞事件，而在Padua评分＜ 4分的患者中这一比率仅为0.3%[33]，但Padua评分对慢阻肺合并肺栓塞的风险预测价值仍有待于进一步探索。 由于临床症状存在重叠，慢阻肺合并肺栓塞常被漏诊，急诊中33.5%的肺栓塞患者存在延迟诊断[34]，慢阻肺合并肺栓塞患者的平均诊断延迟超过3 d[35]，因此临床医师需警惕慢阻肺患者合并肺栓塞的可能。对于疑似合并肺栓塞的慢阻肺患者，首先应根据血栓风险评分及血浆D-二聚体水平对其进行初步筛查，评分提示肺栓塞低危且血浆D-二聚体水平低于临界值的患者可除外合并急性肺栓塞的可能[36]，仍被怀疑具有肺栓塞发生风险的患者应行进一步检查以确诊。CT肺动脉造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）对慢阻肺合并肺栓塞的诊断价值仍存在争议[37]，过度检查使患者受到了不必要的辐射及造影剂暴露，增加其罹患恶性肿瘤及肾衰竭的风险。当慢阻肺患者出现'非典型'症状恶化（如胸膜炎性胸痛、心脏病征兆、初始治疗失败及无明确感染征象等）和（或）存在既往血栓栓塞病史时，可考虑行CTPA检查。对于存在肾功能障碍或对造影剂过敏的慢阻肺急性加重患者，可通过通气灌注扫描及超声检查辅助排除深静脉血栓。但由于慢阻肺患者存在肺气肿、气道重塑等病理改变，肺通气灌注扫描结果具有不确定性[9]。超声检查对血栓栓塞具有良好的诊断价值，经食管超声心动图可在近50%的慢阻肺患者中检测出心肺动脉损伤或肺动脉贴壁血栓的存在[38]，下肢多普勒超声可较好地排除下肢深静脉血栓，而胸部超声中胸膜下低密度楔形阴影可以提示肺栓塞发生的可能[39]。 4 慢阻肺患者合并肺栓塞的预后及临床管理4.1 预后 与单纯慢阻肺或单纯肺栓塞患者相比，慢阻肺合并肺栓塞患者病情更为复杂，其死亡率与肺栓塞复发率均升高，预后不良。国际多中心RIETE研究结果显示：与单纯慢阻肺患者相比，慢阻肺合并肺栓塞患者3个月死亡率（10.8% ∶ 7.6%）、出血率（4.5%∶2.3%）、肺栓塞复发率（1.5%∶1.1%）均升高[15,40]。Piazza等[41]回顾分析了2488例静脉血栓栓塞患者，其中19.5%的患者有慢阻肺病史，慢阻肺合并静脉血栓栓塞患者的院内死亡率（6.8% ∶ 4%）及确诊后30 d死亡率（12.6% ∶ 6.5%）均明显高于无慢阻肺的单纯血栓栓塞患者，其中长期卧床缺乏活动是慢阻肺合并血栓栓塞预后不良的重要危险因素。 4.2 预防性抗凝 对于临床疑似合并肺栓塞或连续卧床超过3 d的慢阻肺患者，应用抗凝药物预防血栓形成具有重要意义。Fraisse等[42]研究发现，经过平均11 d那屈肝素预防性抗凝治疗的慢阻肺急性加重患者下肢深静脉血栓的发病率为15.5%，较安慰剂组发病率（28.2%）降低了45%，且两组间出血等不良事件发生率无显著差异。此外，在预防性抗凝治疗中还应强调个体化治疗，针对不同出血风险患者制订适合的抗凝方案至关重要。 4.3 治疗 慢阻肺全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出，慢阻肺共患疾病的治疗应在不改变慢阻肺治疗的基础上常规治疗共患疾病，确保治疗方法的简单可行[43]。与美国胸科医师学会（American College of Clinical Pharmacology，ACCP）推荐的肺栓塞治疗类似，针对慢阻肺合并肺栓塞的患者也应采取根据危险分层的干预策略以及个体化治疗，对于无血流动力学障碍的非高危患者推荐采取抗凝治疗，而对于存在血流动力学障碍的患者应及时溶栓再灌注治疗。在抗凝药物的选择方面，普通肝素、低分子肝素及华法林目前常被用于慢阻肺合并肺栓塞的抗凝治疗[41]，但优化慢阻肺合并肺栓塞抗凝治疗的方案尚需循证医学证据支持。此外，低剂量尿激酶或许对慢阻肺合并非高危肺栓塞患者具有良好的治疗效果。一项前瞻性研究显示，连续7 d低剂量尿激酶对慢阻肺合并中、低危肺栓塞患者的治疗有效率（97.2%）明显高于14 d低分子肝素的抗凝治疗（75%），其NT-proBNP和D-二聚体水平均低于低分子肝素抗凝治疗患者，且治疗1年内不良事件发生率（8.3%）也低于低分子肝素抗凝（25%）和正常剂量尿激酶（71.4%）治疗的患者，肺栓塞的平均复发时间（9个月）长于抗凝治疗的患者（2个月）[12]。腔静脉滤器对中老年慢阻肺合并肺栓塞患者具有一定的治疗价值。一项回顾性研究发现，腔静脉滤器可使50岁以上慢阻肺合并肺栓塞患者死亡风险降低2.1%，80岁以上患者死亡率由14.4%降至9.1%[44]。 目前，对合并单纯亚段肺栓塞或原位血栓且不伴有下肢深静脉血栓形成的慢阻肺患者是否行抗凝治疗仍存在争议，此类患者通常发病率较高，栓子小。研究显示在慢阻肺合并肺栓塞中近1/3为孤立的亚段栓塞[8]，肺内细小动脉原位血栓发生率也高达89.8%[5]。den Exter等[45]发现亚段肺栓塞患者的危险因素、复发风险及死亡率与近端肺栓塞患者无显著差异，提示若患者无特殊禁忌，应采取抗凝治疗，但应警惕出血等不良事件的发生。也有学者认为单侧周边散在分布的栓塞或许与局部炎症相关，并不能被看作血栓事件，过度的抗凝治疗可能会增加致命性颅内和腹内出血等不良事件的发生率[46]。因此，慢阻肺合并亚段肺栓塞及原位血栓的治疗方案有待于未来临床试验的进一步探索。 5 总结慢阻肺急性加重病程中易合并肺栓塞，且肺栓塞是慢阻肺患者预后不良的独立危险因素，但在慢阻肺患者中其发病率尚不清楚，且在诊断、评估及治疗等方面缺乏循证学依据。临床医师需警惕慢阻肺急性加重期发生肺栓塞的可能，但由于慢阻肺急性加重与肺栓塞临床症状相似，目前缺乏特异性的生物标志物，故临床诊断相对困难且漏诊率高，需要临床医师仔细评估患者病情，及时给予抗凝相关治疗。目前慢阻肺合并肺栓塞的治疗推荐在不改变慢阻肺治疗的基础上常规治疗肺栓塞，但在慢性气道疾病患者个体化抗凝治疗方案制订及亚段肺栓塞、原位血栓患者是否需要抗凝治疗等方面仍有待于进一步研究探索。 参考文献（略） |
|
|
