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立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)设备与调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)设备比较，治疗时的剂量分布有一定优势。Tsai 等比较了射波刀(CyberKnife，CK)与调强照射的剂量分布，无论是脊髓还是食管、心脏的高剂量区面积CK 均小于调强照射。Dutta等报道与调强照射相比CK 对脑组织有更好的保护作用。Atalar 等 报道，与传统设备相比，CK 具有更紧密的等剂量线，边缘更加锐利。CK 的这些特点，使传统概念中为串联器官的脊髓病变，某种程度上可视为并联器官，在脊髓横截面上细分出肿瘤及受压的脊髓，通过CK 锐利的剂量线分布，最大程度地保护正常脊髓。因此，CK 是治疗脊髓病变的理想设备。 SBRT 作为骨转移的初次治疗手段已得到越来越多的应用。2007 年Ryu 等 报道177 例椎体转移，单次照射8~18 Gy(Novalis)，脊髓体积定义为靶区上下6 mm，中位随访6.4 个月(0.5~49 个月)，1 年生存率49%；治疗部位的脊髓体积平均（5.9±2.2） ml，10%脊髓体积的受照剂量（9.8±1.5） Gy，超过80%处方剂量的脊髓体积为（0.07± 0.10） ml；86 例生存超过1 年的患者中有1 例出现放疗相关的脊髓损伤。天津Wang 等 2014 年报道62 例椎体转移患者(73 个病灶)CK 治疗，其中12 例(13 个病灶)既往接受了放疗，随访至少12 个月或至死亡；未接受放疗者：20~48 Gy/1~5 次；中位剂量49.6 Gy10/2(31.25~74.8)； 接受过放疗者： 21~38 Gy， 1~5次；46.9 Gy10/2 (29.8~66)；29 例(46.7% )生存，随访1 个月时，56 例（93.3%） 疼痛完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。17 例(28.3%)在治疗第1 次后即有疼痛的缓解；2 例放疗后5 个月及9 个月时复发；未照射者中位脊髓及硬膜囊最大生物等效剂量（nBED）： 68.6 Gy2/2 (8.3~154.5) 及83.5 Gy2/2(10.5~180.5)； 再照射者中位脊髓及硬膜囊最大nBED：58.6 Gy2/2 (17.7~140)及70.5 Gy2/2 (21.7~141.3)；随访期间未出现放射性脊髓病变。在既往进行放疗的患者中有5 例30 Gy/10 次，3 例40 Gy/20 次，4 例38 Gy/19 次。Schipani 等报道124 例椎体转移患者(165 病变)，18 Gy/单次照射，脊髓限量： 肿瘤外上下6 mm 范围脊髓的10% 受量<10Gy，中位随访7 个月(1~50 个月)，症状缓解及局控114 例(92%)；急性损伤：颈椎照射者1 级口腔黏膜炎11/11 (100% )，无2~4 级急性及晚期不良反应；中位肿瘤体积43.2 cc (5.3~175.4 cc)，90%肿瘤接受的剂量是中位19 Gy (17~19.8 Gy)；中位脊髓最大剂量13.8 Gy (5.4~21 Gy)； 0.35 cc (Dsc0.35)的剂量8.9 Gy (2.6~11.4 Gy)；接受10 Gy (Vsc10)的体积是0.33 cc(0~1.6 cc)。2012 年Gill 等 报道CK 治疗20 例单发椎体转移，ECOG 0~1，数个转移病变，既往椎体无放疗，处方剂量30~35 Gy/5 次， 脊髓最大剂量30 Gy/5 次， 食管40 Gy/5次；生存患者中位随访34 个月(25~40 个月)；1 年局控率80% 、2 年73% ； 总生存（OS） 为80% 、75%；有5 例局部复发(肉瘤4 例，NSCLC 1 例)：靶区内2 例，靶区外3 例(精确的遗漏)；多数患者是转移致死，1 例死于局部复发脊髓最大剂量：（26.4±5.1） Gy，食管（29.1 ± 8.9） Gy；食管最大剂量＞35 Gy 的患者出现了1~2 级急性吞咽困难；未出现脊髓毒性。Wang 等 2012 年报道149 例(166 个病变)脊柱转移，椎体稳定，无脊髓压迫，SBRT 治疗27~30 Gy/3 次， 隔日。(66 Gy2/2)， 脊髓的剂量0.1 cc<10 Gy； 评估用主要疼痛量表（Brief Pain Inventory，BPI)及M D 安德森症状量表(MD AndersonSymptom Inventory， MDASI)， 中位随访15.9 个月(9.5~30.3 个月)；无疼痛患者：疗前39/149 (26% )、疗后6 个月时55/102(54% ) ，P<0.0001； 基线治疗后4 周疼痛缓解最明显： 基线（3.4± 2.9） vs. （2.1± 2.4），P=0.00076；疗后6 个月强吗啡用量减少：基线43/149 （28.9%） vs. 20/100 （20.0%），P=0.011；用MDASI 评估，疗后6个月疼痛明显减轻(P=0.000 03)；6 项MDASI 生活项目综合评分明显下降(P=0.006 6)；少数非神经系统3 级不良反应：恶心(1)，呕吐(1)，腹泻(1)，疲乏(1)，吞咽困难(1)，颈部疼痛(1)，出汗(1)；疼痛相关的舌水肿及牙关紧闭(2)，非心源性胸痛(3)，无4 级毒性； SBRT 后1 年无进展生存时间（PFS） 为80.5% (72.9% ~86.1% )， 2 年72.4% (63.1% ~79.7% )。Ryu 等 报道44 例1~3 个椎体转移的患者， 疼痛评分Numerical Rating Pain Scale(NRPS)≥5，4 例颈椎，21 例胸椎，19 腰椎。中位疼痛评分为7 分，接受16 Gy/1 次；脊髓限量<10 Gy(靶区上下5~6 mm 的脊髓10%的体积或脊髓体积<0.35 cc)，无4~5 级不良反应，1 例颈部疼痛(3 级)，其他均为1~2 级。这些报道对脊髓的限制剂量各有不同，Wang 等［5］ 的报道中，既往未照射者中位脊髓及硬膜囊最大nBED：68.6 Gy2/2 (8.3~154.5)及83.5 Gy2/2 (10.5~180.5)，再次照射者中位脊髓及硬膜囊最大nBED： 58.6 Gy2/2 (17.7~140) 及70.5Gy2/2 (21.7~141.3)； Schipani ［6］ 报道单次照射时，中位脊髓最大剂量13.8 Gy (5.4~21 Gy)，0.35 cc(Dsc0.35) 的剂量8.9 Gy (2.6~11.4 Gy)。Gill 等 的报道中脊髓最大限制剂量为30 Gy/5 次。Wang 的报道中脊髓的限制剂量为0.1 cc<10Gy/1 次。SBRT 作为骨转移的再照射方法也越来越多地应用于临床。Chang 等 2009 年报道129 例(167 个灶)骨转移患者，94%疼痛，9 例活动障碍，12 例无症状；32% (53/129)既往进行过放疗；用CK 16~39 Gy，1~5 次，照射剂量与肿瘤病理及肿瘤体积无关；随访6 个月，可评价的有108 个病灶；疼痛明显缓解的有98 个病灶(91% )；肿瘤缩小或稳定的有75/83，未发现有照射损伤。2011 年Garg 等报道59 例(63 个病变)，用SBRT 再放疗，30 Gy/5 次，或27 Gy/3 次，隔日；脊髓限量：10 Gy/5 次或9Gy/3 次；既往脊髓受量<45 Gy；平均随访17.6 个月；1 年局控率及1 年生存率均为76%；进展的肿瘤中：13/16(81% )在靠近脊髓的5 mm 内，其中6 例出现脊髓压迫；不良反应为1~2 级的疲劳，2 例出现中重度放射性损伤，腰丛神经病变，不能独立行走，但无疼痛。Mantel 等对椎体转移病变再照射进行了综述，疼痛控制率较高，神经损伤情况少见。韩国Sohn 等 2012 年对肿瘤椎体转移的放疗进行了综述。肿瘤患者的椎体转移发生率30% ~50%，传统放疗一般用1~2 个射野，由于脊髓的剂量限制，剂量较低。近年来，采用新的放疗设备及照射方式，在保证脊髓受量安全的前提下，经1~5次照射，可使转移病灶达到较高的生物剂量，并使既往进行过放疗病灶复发后的再放疗成为可能。Sahgal 等椎体转移的治疗分为了4 类：①既往未经放疗者的初治放疗；②既往经过放疗者的再次放疗；③术后残留病灶的放疗；④上述3 种情况的混合出现的患者。SBRT 的疗效：无论既往是否进行过放疗，SBRT 的止痛效果为85%~100%，疼痛常在照射后数天内缓解。Ryu 等报道49 例患者中1 年的疼痛控制率为84%；Gerszten 等报道疼痛缓解率为86% (290/336)，与原发肿瘤的病理类型有关，乳腺癌为96%， 黑色素瘤96%， 肾癌94%， 肺癌93% 。Gibbs 等 报道的症状缓解或消失的占84%。Haley 等 报道SBRT 与传统放疗相比无统计学差异，局部控制率约90%。Degen 等报道58个病灶的局控率为95%，平均随访350 d。Chang等 报道74 个病灶1 年无进展率为84%。Gerszten等报道中位随访21 个月500 例椎体转移影像学肿瘤控制率为88% ~90%，与原发肿瘤类型相关，乳腺癌100%，肺癌100%，肾癌87%，黑色素瘤75%。既往放疗过的椎体转移病灶：SBRT 常用于既往传统方法放疗过或术前的治疗。这些病灶常有较高的脊髓受照剂量， 不宜用传统放疗再次治疗。SBRT 常用于传统方法不能再放疗或不宜手术的患者。Choi 等报道SBRT 用于再照射的局控率为6个月时87%、12 个月时81%。Gerszten 等报道影像学控制率为88%，其中69%的患者既往进行过放疗。Chang 等 报道用分次SBRT 治疗，1 年肿瘤无进展率为84%，其中56%为再照射。初治策略：随着治疗数据的积累，SBRT 逐渐成为椎体转移初治的手段，特别是用于数个多发转移的患者。与数年前SBRT 用于颅内肿瘤的情况相似。无症状转移灶，用SBRT 治疗可避免病变加重后再进行大范围照射损伤神经系统或出现骨髓抑制，有利于进一步的全身治疗。Gagnon等报道18 对乳癌椎体转移患者，进行配对研究，结果SBRT 与传统放疗比较疗效与毒性相似。Haley 等 报道从减轻疼痛的效果来说，SBRT 与传统外照射相似。SBRT 作为初治手段时，肿瘤影像学长期控制率在乳腺癌、肺癌及肾癌椎体转移均为90% ， 在黑色素瘤为75% 。Sheehan 等 报道初治患者SBRT 有效率100%。Ryu 等报道的剂量爬升研究中，用SBRT 进行49例椎体转移患者的初治，临床效果令人满意。术后的辅助放疗：手术可以将椎体肿瘤切除快速解除脊髓压迫。必要时术后可用SBRT 照射残存肿瘤，以减少再手术及手术并发症。另外，某些病例的“前半椎体次全切除 重建”可用“后减压及内固定加SBRT 照射前半椎体肿瘤” 代替。由于SBRT 疗效明显，许多外科手术方式可能会发生改变。SBRT 的靶区剂量下降快， 皮肤剂量可以忽 略，这样术后可以很快进行SBRT，而不像传统方法需延迟放疗以防愈合不良。外科手术切除椎体转移的适应证类似于脑转移的治疗， 即减轻肿瘤负荷、避免神经损伤、减少手术并发症。Rock 等专门评价了18 例手术 术后SBRT 的患者，局控率为94%。Gerszten 等报道了26 例患者椎体水泥填充后行SBRT，局控率92%。SBRT 治疗椎体转移的推荐剂量：处方剂量制定的考虑因素包括肿瘤病理类型、脊髓或马尾的耐受剂量以及既往的照射剂量，既往正常组织特别是脊髓的受照剂量是非常重要的参考。暂无大型研究提供SBRT 照射椎体的剂量，也未建立固定的分次剂量模式，脊髓SBRT 的剂量采用颅内肿瘤照射的相似剂量时未发现有放射性损伤。剂量分次模式在不同中心有所不同，SBRT的单次剂量为8~24 Gy， 分次剂量包括4 Gy × 5次、6 Gy×5 次、8 Gy×3 次或9 Gy×3 次。 目前尚未证据表明哪种方案更好。SBRT 治疗后相邻椎体是否会复发呢？SBRT治疗椎体肿瘤时相邻椎体是否需要包括在放疗野内是一个重要的问题。Ryu 等报道未发现SBRT 治疗的相邻椎体有肿瘤复发，这也证明仅照射受累椎体即可。尽管他们报道49 例患者孤立转移病灶中有3 例失败，但都不是临近未治疗的椎体。这表明临近椎体进展较少，因此支持SBRT 只照射受累椎体。Sahgal 等分析了这一情况，认为：①硬膜外的肿瘤复发可能是受照剂量不足， 与限制脊髓剂量有关； ② 临近椎体后部未受侵区域已包括在了靶区内；③不必照射椎体的上下临近椎体。SBRT 的安全性及并发症：SBRT 相关的并发症多是一过性且程度轻。轻度的局部毒性包括食管炎、吞咽困难、腹泻、感觉异常、短暂喉炎、压缩性骨折及短暂的神经根炎。照射引起的脊髓损伤少见，仅见于少数病例。Benzil 等 的早期报道无放疗所致脊髓毒性。Gerszten 等的报道随访60 个月未见有脊髓毒性。Ryu 等特别关注了部分脊髓的耐受剂量及SBRT 单次照射的并发症， 仅有1 例SBRT 后13 个月出现了放射性脊髓损伤，认为部分脊髓的耐受剂量至少为10%的脊髓体积包括靶区上下各6 mm 时接受10 Gy 单次照射。Gibbs 等 报道的多中心研究中，包括了1075 例患者，仅6 例出现了迟发的放射性脊髓病变，平均时间为SBRT 后6.4 个月(2~9 个月)。Haley 等 报道传统放疗急性毒性发生率高于SRR，但均无晚期并发症。 [1]申戈,康静波.骨转移立体定向放疗的应用进展[J].慢性病学杂志,2015,(04):356-359. |
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