星形胶质细胞抗体介导的自身免疫性疾病

► 王佳伟

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过去十余年间，针对水通道蛋白4（AQP4）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）等通道或氨基酸受体自身抗体的发现，极大丰富了神经系统自身免疫性疾病的内涵。

新型神经元抗体层出不穷，对星形胶质细胞抗体的发现却乏善可陈，与其占中枢神经系统细胞总量40%的地位极不相称。传统观念中，星形胶质细胞具备支持神经元、构成血脑屏障以及修复功能。近年还发现其参与重要生理活动：（1）调节中枢液体成分、离子、pH值及神经递质；（2）突触形成、保护及修饰；（3）受体运输；（4）信息处理及记忆形成等。此外，越来越多的证据表明，星形胶质细胞结构与功能变化促进了胶质瘤、癫痫、阿尔茨海默病等疾病的发生与发展。同样，在异常免疫系统作用下，星形胶质细胞也不同程度参与到神经系统自身免疫性疾病中。基于AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）组织中星形胶质细胞受损变性，MayoClinic学者率先提出自身免疫性星形胶质细胞病的概念。

根据抗原部位不同及潜在致病机制差异，笔者将近十余年发现的主要星形胶质细胞自身抗体分为三大类：细胞膜抗体、细胞浆抗体以及细胞核抗体。

细胞膜抗体——AQP4-IgG

AQP是四聚体结构水通道蛋白家族，包括AQP0~10。其中，AQP4是在中枢神经系统中含量最多的水通道蛋白，主要分布于软脑（脊）膜、室管膜下星形胶质细胞突起，血管旁星形胶质细胞终足以及室管膜细胞基侧膜。根据翻译起始处蛋氨酸位置不同，将其分为M1和M23两种亚型。内源性AQP4是同时含有M1和M23的异四聚体。众多异四聚体聚集构成正交粒子阵列（OAPs）。

NMOSD患者中体内的AQP4-IgG主要为IgG1亚型，结合AQP4胞外环后通过补体依赖细胞毒性作用杀伤靶细胞。正是由于星形胶质细胞中AQP4高表达，使其成为AQP4-IgG主要攻击目标。AQP4-IgG阳性NMOSD急性期神经病理学表现主要为星形胶质细胞萎缩变性以及AQP4、GFAP表达下调，另有血管旁免疫球蛋白和补体沉积。炎细胞浸润则以中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞为主。

尽管AQP4-IgG的发现重新定义了视神经脊髓炎（NMO），但是仍有更多的问题尚待解决。例如，外周产生的AQP4-IgG通过何种机制进入中枢以及为何外周AQP4高表达器官（如肾脏）在多数情况下得以免受攻击。

细胞浆抗体——GFAP-IgG

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞主要中间丝蛋白，参与维持细胞形态功能及多种生理、病理过程。其包括α~κ等7种亚型。当中枢神经系统损伤时，随着星形胶质细胞死亡，GFAP聚合物分解为可溶性胶质纤维酸性蛋白片段释放到周围组织，并以胶质瘢痕方式进行修复。

2016年，MayoClinic的Lennon教授和我国学者方伯言描述了一种与自身免疫性脑膜脑脊髓炎相关的新抗体——GFAPIgG，同时报道了GFAP-IgG与AQP4-IgG、NMDAR-IgG可以叠加。今年，Mayo团队进一步总结102例GFAP-IgG阳性患者资料，提出一些新发现。该组患者81%表现为脑膜/脑/脊髓分别受累，亦或三者同时受累。53%患者增强磁共振成像表现脑室旁放射状强化，22%合并肿瘤。至于GFAP-IgG抗体本身是否致病，亦或仅仅是免疫系统针对某些感染/炎性刺激的反应产物，尚待进一步研究。

细胞核抗体——SOX1-IgG

2005年，Graus在合并小细胞肺癌患者血清中发现了一种能特异结合小脑浦肯野细胞层Bergmann星形胶质细胞核的自身抗体。最初，将其命名为抗胶质细胞核抗体（AGNA）。随后的研究将AGNA抗原确定为Y染色体性别决定区相关高迁移率组盒蛋白1（SOX1）。SOX基因主要通过编码一系列转录因子，参与性别决定、神经系统发育、骨组织发育等早期胚胎发育过程。

至今，SOX1-IgG已在小细胞肺癌相关副肿瘤性Lambert-Eaton肌无力综合征、感觉性周围神经病、感觉运动性周围神经病、小脑变性、边缘叶脑炎及脑干脑炎患者体内检出。最近，笔者报道国内首例免疫印迹确诊的血清SOX1-IgG阳性神经系统副肿瘤综合征患者，临床表现为肌无力综合征及感觉性周围神经病。

未来展望

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转录组学研究发现，人类星形胶质细胞中尚有ALDH1L1、GLUL等基因高表达，因此未来可能发现针对上述基因产物的新抗体。而对已知星形胶质细胞相关抗体的病理生理学研究方兴未艾，值得关注。

【来源：中华医学信息导报2017年第19期】