低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)越低越好? 关于调脂目标值的争议不绝于耳,继2013年取消LDL-C目标值后,2018年美国心脏协会(AHA)颁布的《胆固醇管理指南》回归LDL-C目标,承认LDL-C一般原则——“越低越好”。 目前这种观点也越来越被大家所接受,那么,追求极致卓越的血脂管理是否合理呢? 01 来自动脉粥样硬化进程的启示 人在出生时的LDL-C水平约为30 mg/dl。 早在儿童时期,动脉粥样硬化的进程即开始启动。血管壁开始了胆固醇和其他脂质的沉积,出现脂质条纹。 在青少年时期,有些脂质条纹进一步发展形成纤维粥样斑块,斑块破裂以致闭塞性血栓形成,最后出现明显的临床疾病(如心肌梗死)。 而在新生儿阶段,动脉粥样硬化的进程还未开始,预测这可能是预防动脉粥样硬化最佳的LDL-C水平,且新生儿的胆固醇水平对于生理需求已经足够。 02 极低LDL-C水平,真的做得到吗? 首先要面临的是本命题存在的先决条件,LDL-C能否被降到极低水平呢?——答案是“YES!”。 近年来层出不穷的新型降脂药不断地刷新着LDL-C最大降幅,曾经1.8 mmol/L(70 mg/dL)的目标值已经被远远地甩在身后。 在使用他汀类药物的基础上,依折麦布可进一步使得LDL-C水平降低13%-20%,前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂(PCSK9抑制剂)可进一步使LDL-C水平降低43%-64%。 Alirocumab和Evolocumab两种单克隆抗体的临床试验中(即ODYSSEY OUTCOMES研究和FOURIER研究),LDL-C<0.65 mmol/L(25mg/dL)的比例分别是37.0%和26.0%,前者的受试者中,有9.4%的人群LDL-C<0.39 mmol/L(15mg/dL)。 03 强化降LDL-C的临床获益 PRECISE-IVUS、REVERSAL等研究显示:
大量临床试验及荟萃分析显示:
最新血脂荟萃分析显示:
FOURIER研究结果显示:
04 极低LDL-C水平的安全性如何 ▏组织细胞层面: 研究证实血浆LDL-C浓度为12.5 mg/dL(0.32 mmol/L)时,仍能保证细胞充分摄取胆固醇。机体的重要功能,如类固醇激素及胆汁酸产生,并没有因为循环中LDL-C水平极低而受到干扰。 ▏基因遗传学证据: 杂合子型低β脂蛋白血症的人群LDL-C水平在30 mg/dL左右,这些患者通常不发生动脉粥样硬化,也未显示如此低的LDL-C水平会导致不良事件。在PCSK9基因功能缺失型突变的健康人群中,LDL-C水平仅14-16 mg/dL,而如此低的LDL-C水平也是安全的。 ▏循证医学证据: IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES等临床试验长期研究提示进一步降低LDL-C不增加不良事件发生率,极低LDL-C水平并不会产生糖尿病、肿瘤、认知功能障碍的潜在风险。但仍需要更长的随访时间来观察远期临床获益及风险。 ▏指南倾向于更严格的胆固醇管理: 2017年美国临床内分泌医师协会(ACCE)与美国内分泌学会(ACE)联合发布的血脂异常管理与动脉粥样硬化预防指南推荐“极度高危”人群应将其LDL-C降低至1.4 mmol/L(55 mg/dL)以下。 ▏药物本身或联合用药的安全性: 低LDL-C也可能产生新发糖尿病、肝胆疾病、认知障碍、卒中、新发肿瘤,他汀类药物可能会导致的横纹肌溶解、肌炎肌病、转氨酶升高等等。 目前看来他汀、他汀联合依折麦布、他汀联合PCSK9抑制剂安全性良好,不能因为怕“副作用”而恐惧用药,恰恰需要强化降脂的这类人群往往是可以从中获益最大的群体。且加强依从性,定期随访、监测(血脂血脂、肌酸激酶、肝肾功能等)往往可解决这类担忧。 总 结 需知我国冠心病患者血脂达标率不足20%,且新型降脂药如PCSK9抑制剂基于缺乏远期临床效益和安全性证据以及成本效益较低,多用于家族性高胆固醇血症患者,在这种大环境之下谈论如何将LDL-C控制到极致的水平还尚早。 就目前而言,提倡积极降脂,将“低一些更好”作为降胆固醇的基本思维,有利于提高公众对降脂治疗的认可度和依从性。 参考文献: [1] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志, 2016, 16(10):15-35. [2] Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, et al. Impact of Lipids on Cardiovascular Health JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol, 2018, 72: 1141-1156. [3] Hadjiphilippou S, Ray KK. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.[J]. N Engl J Med, 2017, 376(18):1713-1722. [4] ODYSSEY Outcomes: Alirocumab lowers CV events in ACS population. Healio. March 10, 2018. [5] Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2011, 377(9784):2181-2192. [6] Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al: American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Guidelines for Management Of Dyslipidemia And Prevention Of Cardiovascular Disease. Endocr Pract, 2017, 23(4):479-497. [7] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ ACC/ AACVPR/ AAPA/ ABC/ ACPM/ ADA/ AGS/ APhA/ ASPC/ NLA/ PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2018. 本文首发:医学界心血管频道 本文作者:青歌 |
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