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医学界肿瘤频道 2019-05-21 21:00:55  二甲双胍在防癌抗癌领域具有良好的应用前景，是继阿司匹林之后的又一多面手。 随着全球糖尿病发病率的逐年上升，如何降低糖尿病患者的肿瘤患病风险受到了越来越多的关注。近年来，二甲双胍的抗癌作用被发掘，为解决这一问题带来了新的曙光。二甲双胍是全球应用最广泛的降糖药物之一，其价格低廉、疗效可靠、安全性高，被各大指南推荐为2型糖尿病（T2DM）患者的首选药物。从其首次应用临床至今，已有超过60年的历史，可谓是一款功勋卓著的经典老药，而今，它将挑战新的任务。 T2DM可能是多种部位特异性肿瘤的易患因素 糖尿病以T2DM为主，占比达90%以上。一项研究T2DM与20个部位肿瘤的发生风险的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，T2DM增加了多个部位肿瘤的发生风险，其中，乳腺癌、肝内胆管癌、结肠直肠癌和子宫内膜癌与T2DM的相关性具有高级别的证据[1]。另一项研究结果也提示T2DM增加了多种部位特异性癌症的患病风险，包括：胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤[2]。而一项研究糖尿病患病时间与肿瘤发病风险的研究显示，糖尿病的诊断时间越长，肿瘤的患病率越高[3]。 糖尿病已成为全球范围内的高发疾病。据统计，2017 年，全球20-79 岁人群的糖尿病患病率为8.8%，患病人数约4.249亿；到2045 年，患病率将上升至9.9%，人数达6.286亿[4]。因此，我们迫切需要为糖尿病患者寻找更好的癌症防治措施。 二甲双胍降低T2DM患者 多种部位肿瘤的患病风险 继2005年首项发现二甲双胍降低T2DM患者的肿瘤患病风险[5]的研究结果公布以来，又有多项研究先后证实二甲双胍能够降低T2DM患者的肿瘤患病风险。 2012年公布的一项荟萃分析[6]结果显示：在T2DM患者中，在含有二甲双胍方案治疗的患者中，结直肠癌、胰腺癌发生风险分别降低36%、62%（图1）。  图1 二甲双胍降低T2DM患者结直肠癌、胰腺癌发生风险 2013年公布的一项关于降糖药物与肝细胞癌风险的荟萃分析[7]结果显示：二甲双胍显著降低T2DM患者肝细胞癌的发生风险达50%；而磺脲类与胰岛素则增加了T2DM患者肝细胞癌的发生风险（图2）。  图2 二甲双胍显著降低T2DM患者肝细胞癌的发生风险 2014年公布的一项韩国回顾性队列研究结果[8]显示：在没有使用胰岛素的患者中，使用二甲双胍的T2DM患者的胃癌患病率低于未使用二甲双胍者（P=0.047）。此外，二甲双胍使用时间与胃癌患病风险显著相关（HR=0.88，P=0.003），使用二甲双胍超过3年者患病风险降低（HR=0.57，P=0.009）。 此外，2014公布的台湾地区的一项6年随访研究[9]显示：二甲双胍降低癌症风险的作用与其累积剂量相关。鉴于上述研究，二甲双胍在抗癌领域的具体应用有待于进一步研究。 二甲双胍增加了T2DM肿瘤患者的生存获益 2013年公布的一项荟萃分析[10]显示，在总生存期和癌症特异性生存期方面，与使用其他降糖药物治疗相比，二甲双胍治疗生存获益相对较好，提示二甲双胍或许是治疗T2DM合并癌症患者的首选药物。 此外，多项研究结果[11-14]显示：二甲双胍显著降低了T2DM合并结直肠癌患者的相对死亡风险。研究二甲双胍与乳腺癌患者生存的研究结果[15,16]显示，二甲双胍能够显著增加T2DM合并乳腺癌患者的生存率，并且在癌症诊断后开始使用二甲双胍可延长生存期。还有多项研究结果[15,17-19]显示，二甲双胍显著降低T2DM合并小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肝癌患者的死亡率（图3）。  图3 二甲双胍显著降低T2DM合并其它肿瘤患者的死亡率 二甲双胍抗肿瘤作用具有坚实的理论基础 二甲双胍通过多重机制发挥抗肿瘤作用。其可通过降低血糖和血中的胰岛素水平，间接抑制胰岛素介导的肿瘤细胞生长和进展。 二甲双胍还通过直接途径[20,21]发挥抗癌作用，且为其主要的抗肿瘤作用途径。直接途径分为AMPK依赖和AMPK非依赖途径。在AMPK依赖途径中，AMPK被二甲双胍诱导激活，抑制了其下游的mTOR等分子的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[22]。此外，二甲双胍能够提高肿瘤抑制因子TET2的稳定性[23]，二甲双胍也能降解内质网相关程序性死亡配体1，增强抗肿瘤免疫[24]。 在AMPK非依赖途径中， 二甲双胍通过诱导自噬相关细胞死亡抑制肿瘤生长[25]；通过调节代谢反应，抑制乳腺肿瘤生长[26]；二甲双胍还能够抑制肿瘤细胞的线粒体代谢[27]。 此外，也有研究提示，二甲双胍能够增强放疗对肿瘤细胞的杀伤能力，二甲双胍具有逆转耐药的潜力。总之，二甲双胍在肿瘤的预防和治疗中可能扮演多面手的角色，且二甲双胍的抗肿瘤机制有待于进一步深入研究。 总结 基于多项临床研究结果，T2DM是包括乳腺癌、肝内胆管癌、结直肠癌和子宫内膜癌在内的多种部位肿瘤的易患因素。糖尿病的发病率逐年上升，目前亟需找到能够降低糖尿病患者的肿瘤患病风险的有效方法。 二甲双胍作为高效安全的经典降糖药物，其抗肿瘤作用从微观的基础研究到宏观的临床研究均被证实。二甲双胍能够降低T2DM患者多种部位肿瘤的患病风险， 增加T2DM患者的生存获益。二甲双胍的抗肿瘤作用机制逐渐明确，二甲双胍的抗肿瘤作用通过直接作用和间接作用等多重机制实现，直接作用包括AMPK依赖和非依赖途径。二甲双胍的防癌治癌作用值得我们进一步深入研究。  参考文献 [1]Tsilidis KK, Kasimis JC, Lopez DS, etc.Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies.BMJ. 2015 Jan 2;350:g7607. [2]García-Jiménez C, Gutiérrez-Salmerón M1, Chocarro-Calvo A,etc.From obesity to diabetes and cancer: epidemiological links and role of therapies.Br J Cancer. 2016 Mar 29;114(7):716-22. [3]Li C, Zhao G, Okoro CA, etc.Prevalence of diagnosed cancer according to duration of diagnosed diabetes and current insulin use among U.S. adults with diagnosed diabetes: findings from the 2009 Behavioral Risk Factor Surveillance System.Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1569-76. [4]国际糖尿病联盟(IDF)全球糖尿病概览-第8版. [5]Josie M M Evans, lecturer in epidemiology, Louise A Donnelly, etc.Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.BMJ. 2005 Jun 4; 330(7503): 1304–1305. [6]Soranna D1, Scotti L, Zambon A,etc.Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis.Oncologist. 2012;17(6):813-22. [7]Singh S, Singh PP, Singh AG, etc.Anti-diabetic medications and the risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis.Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):881-91. [8]Kim YI, Kim SY, Cho SJ, etc.Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study.Aliment Pharmacol Ther. 2014 Apr;39(8):854-63. [9]Lin HC, Kachingwe BH, Lin HL,etc.Effects of metformin dose on cancer risk reduction in patients with type 2 diabetes mellitus: a 6-year follow-up study.Pharmacotherapy. 2014 Jan;34(1):36-45. [10]Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F.Metformin is associated with survival benefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.Oncologist. 2013;18(12):1248-55. [11]He XK, Su TT, Si JM, Sun LM.Metformin Is Associated With Slightly Reduced Risk of Colorectal Cancer and Moderate Survival Benefits in Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis.Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(7):e2749. [12]Lega IC, Shah PS, Margel D, etc.The effect of metformin on mortality following cancer among patients with diabetes.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Oct;23(10):1974-84. [13]Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY,etc.Survival benefits of metformin for colorectal cancer patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis.PLoS One. 2014 Mar 19;9(3):e91818. [14]Zhang ZJ, Li S.The prognostic value of metformin for cancer patients with concurrent diabetes: a systematic review and meta-analysis.Diabetes Obes Metab. 2014 Aug;16(8):707-10. [15]Xu H, Chen K, Jia X, etc.Metformin Use Is Associated With Better Survival of Breast Cancer Patients With Diabetes: A Meta-Analysis. Oncologist. 2015 Nov;20(11): 1236-44. [16]Zhang ZJ, Li S.The prognostic value of metformin for cancer patients with concurrent diabetes: a systematic review and meta-analysis.Diabetes Obes Metab. 2014 Aug;16(8):707-10. [17]Seo YS, Kim YJ, Kim MS, etc.Association of Metformin Use With Cancer-Specific Mortality in Hepatocellular Carcinoma After Curative Resection: A Nationwide Population-Based Study.Medicine (Baltimore). 2016 Apr;95(17):e3527. [18]Zhang ZJ, Li S.The prognostic value of metformin for cancer patients with concurrent diabetes: a systematic review and meta-analysis.Diabetes Obes Metab. 2014 Aug;16 (8):707-10. [19]Ko EM, Walter P, Jackson A, etc.Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer.Gynecol Oncol. 2014 Feb;132(2):438-42. [20]Jaune E, Rocchi S. Metformin: Focus on Melanoma.Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 21;9:472. [21]Pernicova I, Korbonits M.Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):143-56. [22]Ben Sahra I, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F.Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug?Mol Cancer Ther. 2010 May;9(5):1092-9. [23]Wu D, Hu D, Chen H，etc.Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer.Nature. 2018 Jul;559(7715):637-641. [24]Cha JH, Yang WH, Xia W,etc.Metformin Promotes Antitumor Immunity via Endoplasmic-Reticulum-Associated Degradation of PD-L1.Mol Cell. 2018 Aug 16;71(4):606-620.e7. [25]De Santi M, Baldelli G, Diotallevi A, etc.Metformin prevents cell tumorigenesis through autophagy-related cell death.Sci Rep. 2019 Jan 11;9(1):66. [26]Lord SR, Cheng WC, Liu D,etc.Integrated Pharmacodynamic Analysis Identifies Two Metabolic Adaption Pathways to Metformin in Breast Cancer.Cell Metab. 2018 Nov 6;28(5):679-688.e4. [27]Liu X, Romero IL, Litchfield LM, etc.Metformin Targets Central Carbon Metabolism and Reveals Mitochondrial Requirements in Human Cancers.Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):728-739. |
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