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【引用本文】朱博群，李全林，周平红. 早期胃癌规范化内镜评估和治疗值得关注的问题[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(5):459-462. 早期胃癌规范化内镜评估和 治疗值得关注的问题 朱博群，李全林，周平红 中国实用外科杂志,2019,39(5):459-462 内镜治疗已成为低淋巴结转移风险的早期胃癌治疗的首选方式。近年来，关于内镜治疗的规范化流程也有了相应的指南与共识。在早期胃癌内镜规范化诊疗方面，建议从术前筛查开始即对病人进行危险等级评分和分级，然后进行系统性筛查，并记录癌前病变等发现。如发现可疑病灶，建议结合色素内镜和图像增强内镜帮助作出完整的术前诊断，根据病理学检查结果，严格把握内镜切除适应证。内镜切除应保证整块切除和切缘阴性，术后病理学评估也应完整、全面。根据术后病理学检查结果决定内镜治疗是否为治愈性切除，并作出相应的后续治疗或采取相应的随访监测手段。
作者单位：复旦大学附属中山医院内镜中心，上海200032 通信作者：周平红，E-mail：zhou.pinghong@zs-hospital.sh.cn 基于近年来对内镜切除早期胃癌的临床疗效和长期随访研究，无论是内镜医生还是外科医生，已经逐步接受内镜黏膜下剥离术（ESD）作为极低淋巴结转移风险的早期胃癌的首选治疗方式。此外，随着我国对早期胃癌早筛早诊早治的推广，已有相对成熟的规范化内镜诊断和治疗的专家共识。在此结合临床工作，对早期胃癌诊断和治疗的部分共识和争议进行解析与探讨。 1 是否在胃镜检查前对病人进行危险等级评分和分级 随着早期胃癌普查早筛的推广，胃镜检查需求日益增多，如何合理利用现有的医疗资源，达到高效有质量地筛查，尽可能多地发现可疑病灶是目前政府有关部门以及医院面临的一项重大课题。通过对病人进行危险因素评分和分级可能是其中一项最有效、简单、直接的方法。根据危险因素评分及分级，针对高危人群可在筛查时结合色素内镜、放大内镜提高早癌发现率。其中高危因素包括：40岁以上、男性、胃癌高发地区人群、幽门螺杆菌（Hp）感染者、既往存在癌前病变（包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等）、胃癌病人直系亲属、合并胃癌其他高危因素（高盐、腌制饮食、吸烟、酗酒等）［1］。 胃镜筛查前还可对病人进行血清学筛查，包括血清胃蛋白酶原（pepsinogen, PG），血清胃泌素-17（gastrin-17, G-17），血清Hp抗体检测以及13C或14C尿素呼气试验。血清胃蛋白酶原包括PGⅠ和PGⅡ2种亚型，胃黏膜发生萎缩时，PGⅠ水平和（或）PGⅠ/Ⅱ（PGR）降低。G-17是胃窦G细胞合成和分泌的具有刺激胃酸分泌、促进胃黏膜细胞增殖和分化的胃泌素，在胃癌的发生发展中可能具有促进作用。因此，在2017年我国的早期胃癌筛查流程专家共识意见中已将上述血清学检查纳入新型胃癌筛查评分系统。该系统将人群以评分结果分为高危（17~23分）、中危（12~16分）、低危（0~11分）［1］。 Chiu等［2］发表的上消化道肿瘤的标准诊断流程共识中提出胃癌高危因素分为胃镜前检查（临床信息的采集）发现和胃镜下发现，其中临床信息中发现的高危因素包括：男性病人、胃癌家族史、种族、既往有雌激素抗体阳性的胃癌、Hp感染（尤其伴随胃黏膜萎缩/肠化），胃镜下发现的高危因素包括萎缩（Kimura-Takemoto分型）和肠化表现。此外，该共识还建议记录内镜下有无癌前病变的存在，有助于医务人员对高危人群进行随访监测。因此，结合危险因素与胃镜下表现和病理学检查结果，对病人进行分群，建立随访体系，才有可能最有效地使用现有资源，实现最大程度的早筛早诊。
2 如何有效地进行胃镜前准备和系统性筛查 胃镜检查中，如背景黏膜发生肠化、萎缩改变，须警惕早期胃癌的可能。因此，胃黏膜表面的清洁程度直接关系着内镜医生对背景黏膜及可疑病灶的判断。检查前祛黏液剂/祛泡剂的使用，可显著改善胃腔内的清晰度，有助于提高可疑病灶的发现率。目前祛黏液剂/祛泡剂包括N-乙酰半胱氨酸、链霉蛋白酶和二甲基硅油。二甲基硅油无论是单独还是与其他祛黏液剂/祛泡剂联合使用，都能明显提高胃镜检查的清晰度［3-5］。Cha 等［6］发现链霉蛋白酶能显著提高近端胃的清晰度和内镜医生的满意度。笔者中心的使用方法是检查前15～30 min给病人口服50 mL的链霉蛋白酶和二甲基硅油混合物口服，尤其是针对放大胃镜精查的病人。 白光发现早期胃癌的前提条件除提高胃黏膜表面的清洁度外，还要求内镜医生对胃腔进行全面、完整、有效、有序的观察［7］。内镜医生应熟悉早期胃癌高发区域及内镜检查易漏诊区域。早期胃癌高发区域包括贲门小弯、胃体小弯侧近胃角区域、胃窦等，易漏诊区域包括大弯皱襞间、胃体上部小弯侧、胃角前后壁等。建立系统性筛查策略除可提高早期胃癌发现率外，还有助于将来内镜图片的整理和数据库的建立。
3 如何对病灶进行完整地术前诊断 早期胃癌完整的术前诊断应包括病变的部位、大小、病变形态、有无合并溃疡、可能的组织学类型和浸润深度。为达到完整的早期胃癌术前诊断，术前检查应结合色素内镜、放大内镜，必要时利用超声胃镜辅助判断浸润深度。 病变部位的描述应清晰、明确、可定位。病灶范围可参考活检钳张开的大小或倒镜状态下与镜身的对比，在放大内镜下，还可参考最大放大倍数下屏幕的边缘长度。早期胃癌可能由于周围胃黏膜充血水肿的背景，无法准确判断病灶边界及范围，可结合放大内镜窄带成像（NBI）观察和色素内镜观察判断。在边界判断上，放大内镜NBI和色素内镜具有相似的临床价值［8］。分化型和未分化型早期胃癌病灶边界的确定均可能存在困难，针对此类病例，须结合病灶周围正常黏膜活检来确定范围。病变形态主要参考巴黎分型［9］，分为隆起型病变（0-Ⅰ）、平坦型病变（0-Ⅱ）和凹陷性病变（0-Ⅲ）。平坦型病变（0-Ⅱ型）还可分为轻微隆起型0-Ⅱa、轻微平坦型0-Ⅱb和轻微凹陷型0-Ⅱc。部分病灶常可在扁平隆起的基础上合并有凹陷（Ⅱa+Ⅱc）。病灶表面有无溃疡直接关系着手术方式的选择，因此术前诊断应包括有无溃疡、溃疡大小及是否为活动性溃疡等。组织学类型的判断主要基于术前白光和放大内镜观察，病灶整体呈苍白色改变提示未分化型腺癌可能，放大内镜观察微血管可见上皮内环形血管环提示乳头状腺癌的可能［10］，放大内镜见螺丝状血管不除外淋巴瘤可能等，须待病理学活检证实，进一步明确手术方式。胃镜对浸润深度的判断依据主要还是白光观察。2017年，日本Nagahama等［11］的关于非延展征（non-extension sign）对早期胃癌浸润深度的研究，通过胃腔内充分充气，消除皱襞并显露胃底静脉后，如病灶可柔软延展，不呈现台阶状抬举样改变，提示浸润深度局限于SM1以内可能。此外，在浸润深度上的判断还可结合超声胃镜检查，必要时联合腹部增强CT检查，协助判断浸润深度和淋巴结转移风险。 结合放大内镜和色素内镜可有效提高早期胃癌术前诊断，但必须承认两者在未分化型早期胃癌上的局限［12］，因此病理学活组织检查仍是术前诊断不可或缺的一部分。除活组织检查病变部位外，建议对背景黏膜同时进行活组织检查，此外还推荐在活组织检查时留图，有助于后续内镜治疗定位。
4 内镜治疗指征的争议 胃癌病变位于黏膜或黏膜下层且无论有无淋巴结转移者，被统称为早期胃癌。一旦确诊，建议行内镜治疗或者外科手术。由于内镜治疗仅切除病变黏膜，因此其治疗指征主要是淋巴结转移风险很低且能够被整块切除的早期胃癌。 结合2018年日本胃癌学会（JGCA）《胃癌治疗指南》［13］、2016年版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南［14］、2015年欧洲胃肠内镜学会（ESGE）指南［15］、2014年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》［16］、2018年《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见》 ［17］，最新的早期胃癌内镜治疗绝对适应证为：（1）无论病灶大小、不合并溃疡的分化型腺癌（cT1a）。（2）合并溃疡≤3cm的分化型腺癌（cT1a）。更新后的扩大适应证包括：（1）黏膜下浸润深度不超过500 μm、直径≤3 cm的分化型腺癌（cT1b）。（2）不合并溃疡的直径≤2 cm的未分化型腺癌（cT1a）。值得注意的是混合型腺癌，目前尚无明确的内镜治疗规范。部分文献指出混合型腺癌以分化型腺癌为主要成分时，且术前评估淋巴结转移风险低，则内镜治疗可作为治愈性治疗方法［18］。如以未分化型为主，治疗手段应同未分化型腺癌［19］。日本《胃癌治疗指南》［13］中指出下列两种情况作为非治愈性切除，建议追加手术。（1）未分化型腺癌部分> 2 cm。（2）未分化型腺癌部分浸润至黏膜下层［13］。混合型腺癌是否是淋巴结转移的独立高危因素仍无定论。 目前内镜治疗胃黏膜病变还包括：（1）低级别上皮内瘤变。（2）术前诊断不明确的病人。（3）具外科手术禁忌证或强烈拒绝手术的病人［17］。如病人胃镜检查见可疑病灶，由于部分病变术前诊断并不确切，内镜治疗不再作为治疗性手段，而是作为诊断性切除的方式来帮助确诊。在临床工作中，经常会遇见内镜诊断与病理学诊断不相符的情况［20］。如内镜可见明确可疑病灶，但病理学检查提示低级别上皮内瘤变、轻度/轻度-中度异型增生时，建议结合放大NBI观察。（1）如高度自信且怀疑早期胃癌，则建议与病人沟通后行诊断性ESD治疗。（2）如低度自信、不排除早期胃癌可能，则建议与病人进行沟通，3～6个月后重新行放大NBI观察。此外，由于部分病人术前浸润深度无法明确，如黏膜下浸润深度介于500～999 μm之间［11］，可与病人沟通后，先行ESD，再根据病理学检查结果决定后续治疗。 ESD较内镜黏膜切除术（EMR）具有更高的整块切除率且不受病灶大小和溃疡限制，已成为早期胃癌内镜治疗的标准方式。ESD操作步骤在此不做赘述，需要强调的是应在操作开始前再次对病灶边界进行评估，并在其外侧5 mm处行环形标记，标记同时应标注口侧或者肛侧。边缘预切开时则应在标记点外3～5 mm处进行切开，切开以全黏膜层切开为准，剥离沿黏膜下层进行，必要时可结合牙线等牵引技术。病灶离体后，应尽快固定标本并浸泡于福尔马林液体中，以防病灶表面自溶，影响病理学评估。固定标本时，应平整展开病灶，显示所有标记点，标本固定针的进针角度、进针深度及间隔应相同，并在标本板上标注口侧与肛侧，以便后续标本重建。
5 标本的病理学评估及切缘阳性的后续治疗 早期胃癌内镜治疗强调整块切除和切缘阴性。其病理学评估包括：切除标本的数量与大小、病灶的数量与大小、病灶大体表现、有无合并溃疡、组织学类型及比例、病灶浸润深度、水平切缘及垂直切缘、有无淋巴管及血管浸润和背景黏膜的病理表现（如炎症、萎缩、肠化等表现）［21］。 目前我国尚无统一的早期胃癌诊断标准，主要依据WHO标准和日本标准。在诊断与随访过程中，由于诊断标准的不同，常容易出现治疗方式的争议，建议在病理学诊断中根据WHO和日本标准分别进行描述。对混合型胃癌，根据组织学类型比例，依次进行组织学类型排序。 病灶切缘状态包括：水平切缘及垂直切缘。水平切缘阴性，应记录病灶与水平切缘之间最近的距离。水平切缘阳性，应记录切缘阳性数量以及各阳性部位的大小。垂直切缘阴性，应分别描述病变浸润深度和垂直切缘与浸润最深处的距离。垂直切缘阳性，除记录病变浸润深度外还应描述阳性范围。如内镜切除标本组织破碎、切缘电灼伤严重时，则切缘无法评估。 切缘阳性（包括水平切缘和垂直切缘）意味着内镜切除为非治愈性治疗，建议追加外科手术。但存在下列两种情况时，因术后淋巴结转移率低，后续治疗除外科手术外，与病人沟通后还可选择再次ESD治疗、激光或者氩气烧灼或密切随访［13］：（1）整块切除但水平切缘阳性的符合ESD适应证的分化型腺癌。（2）分块切除但符合ESD适应证的分化型腺癌。另外，有文献指出，对于符合ESD适应证的分化型腺癌，水平切缘阳性≥6 mm是术后复发的独立危险因素，这可能可以帮助内镜医生更加严格地选择后续治疗［22］。
6 内镜治疗疗效的评估及术后随访 根据2018年我国《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见》［17］，国内主要参考日本《胃癌治疗指南》［13］的“eCure system”将内镜治疗效果分为治愈性切除、相对治愈性切除和非治愈性切除，而eCure system主要分为eCure A/B/C-1/C-4［13］。 eCure A意味着绝对治愈性切除，包括无论大小、无合并溃疡的分化型腺癌（pT1a）和直径≤3 cm合并有溃疡的分化型腺癌（pT1a），建该部分病人术后每6～12个月进行内镜随访。eCure B 包括直径≤3 cm、黏膜下浸润深度为SM1的分化型腺癌（pT1b）和直径≤2 cm的未分化型腺癌（pT1a），建议在每6～12个月内镜随访的基础上，加做腹部B超或者CT检查。而我国《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见》仅定义直径≤2 cm、无合并溃疡的分化型腺癌（pT1a）为绝对治愈性切除，将直径＞2 cm、无合并溃疡的分化型腺癌（pT1a）和eCure B归于相对治愈性切除，推荐无论是绝对治愈性切除还是相对治愈性切除，术后第3、6、12个月分别进行内镜检查，此后每年复查肿瘤学指标及影像学检查。 eCure C-1 指在分化型腺癌中，满足eCure A或B的其他条件，但未实现整块切除或水平切缘阳性的病人，建议行补充治疗，详见前述“切缘阳性的后续治疗”内容。除上述外，其余内镜治疗纳入eCure C-2，强烈建议追加外科手术，如病人拒绝，则需充分告知复发、淋巴结转移等风险。此外，针对eCure C的病人，建议内镜医生参加与普外科、病理科、肿瘤内科、放疗科等多学科综合治疗协作组（MDT）讨论，结合每例病人的基础疾病、ESD过程及病理学检查结果制定后续治疗和随访计划。 在随访过程中，如发现原位复发，经内镜评估仍属内镜治疗适应证之内，则建议再次行ESD治疗［23］。但由于原创面瘢痕纤维化、粘连，术中、术后并发症发生风险明显升高，建议由ESD经验丰富的内镜医生行再次治疗。如发现新发的异时型早期胃癌，经规范化术前诊断后，根据病灶特点选择治疗方式，并不受之前ESD治疗影响。
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