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编者按：肾脏疾病是一个值得关注的全球性公共卫生问题。在全球范围内，糖尿病肾病（DKD）是尿毒症的首位病因。对于糖尿病患者而言，保护其肾脏到底何时才算最晚？2019年5月10日，北大糖尿病论坛“糖尿病微血管并发症的精准诊治——DKD”专场上，北京大学第一医院张宏教授就保护糖尿病肾脏的最晚时机作了专题解析，强调了保护糖尿病患者肾脏的三个阶段。   1 DKD的筛查与诊断 DKD是由糖尿病引起的慢性肾病（CKD），临床上以持续性白蛋白尿和（或）肾小球滤过率（GFR）进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾病（ESRD）。DKD的自然病程如图1所示，蛋白尿及GFR是DKD发生和进展的重要临床标志。就筛查而言，1型糖尿病（T1DM）患者应在糖尿病诊断5年后定期进行肾脏病筛查；2型糖尿病（T2DM）患者在诊断时即可能伴有肾病，确诊T2DM后应立即进行肾脏病变筛查，且以后应每年至少筛查1次。DKD的早期评估指标包括尿白蛋白、eGFR，以及尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白或肾脏超声等影像学检查等。 图1. DKD的自然病程 就诊断而言，若在排除其他原因导致的CKD前提下，T1DM及T2DM患者出现微量白蛋白尿或大量白蛋白尿或eGFR下降，若同时合并有糖尿病视网膜病变可以临床诊断为DKD。需注意的是，糖尿病患者合并肾脏损害，除DKD外还可能由非糖尿病肾病（NDKD）引起。因此，糖尿病合并肾脏损害不一定都是DKD。其中，糖尿病患者中NDKD的患病率为16%~83%，DKD合并NDKD的患病率为3%~46%。因此，糖尿病合并肾脏损害必要时需要进行肾脏穿刺活检，肾活检适应证包括：尿沉渣显示活动性血尿、突发水肿和/或大量蛋白尿、短期内肾功能迅速下降，尤其不伴视网膜病变时，肾穿刺活检可以鉴别糖尿病伴NDKD或者DKD同时合并其他肾脏病。目前，经皮肾穿刺活检是DKD诊断的金标准。此外，临床实践中，我们可根据GFR及蛋白尿分级对DKD患者进行肾病进展风险的评估（图2）。总之，DKD就筛查和诊断而言，没有最晚时机，而是应该尽早进行。 图2. KDIGO2012: 根据GFR和蛋白尿分级对DKD患者进行肾病进展风险评估 2 DKD发生和进展的危险因素 随着对糖尿病引发肾病机制的再认识，人们发现DKD的发生是多种危险因素相互协同累积作用的结果。现有证据表明，引发DKD的危险因素可分为糖尿病相关因素（糖尿病病程、血糖不达标和糖尿病视网膜病变等）、肾功能相关因素（白蛋白尿和/或eGFR下降）、心血管疾病危险因素（高龄、高血压、脂代谢紊乱、肥胖等）及其他（尿酸升高等）。其中，有些因素是可以纠正的，如生活方式、胰岛素抵抗、高尿酸血症等；有些因素无法纠正，如遗传、种族、糖尿病病程、家族史等。因此，糖尿病患者除了需要监测血糖水平、定期进行眼底检查以外，对于肾功能正常且无蛋白尿的患者也应长期且定期监测尿蛋白、肾功能，并对DKD发生和进展的危险因素（如心血管疾病相关危险因素和尿酸水平等）进行监测和评估，全面评估DKD风险。也就是说，糖尿病患者DKD发生和进展的危险因素评估也没有最晚时机，需要全程监测和评估。 3 DKD的防治策略 DKD治疗的目的包括减少蛋白尿、延缓肾病进展、预防心血管疾病并发症、提高患者生活质量。我们需要积极筛查、早期发现、综合干预，并进行分阶段管理。 综合干预包括非药物治疗和药物治疗两大方面。非药物治疗主要包括严格限盐（钠盐摄入量不超过5 g/d），控制体重（肥胖或超重DKD患者体重应保持正常水平，BMI<24 kg/m2）和低蛋白饮食（DKD患者应避免过高的膳食蛋白质摄入，不应超过1.3 g/kg/d；肾脏功能有一定程度受损时需更严格，eGFR<30 ml/min/1.73 m2的DKD患者膳食蛋白质摄入不超过0.8 g/kg/d）。此外，还应对运动、戒烟和减轻体重等生活方式进行积极干预。 药物治疗主要涉及血糖控制、血压控制及血脂管理三大方面。其中，血糖管理应坚持个体化原则，目前尚缺乏强化降糖改善肾脏结局风险的证据。一般来说，DKD患者血糖控制目标为HbA1c≤7%，eGFR<60 ml/min/1.73 m2者可放宽至≤8%，老年患者可适当放宽至≤8.5%。在血压控制方面，对于伴有DKD尤其是白蛋白尿的患者，应将血压控制在130/80 mm Hg以下，老年患者舒张压不宜低于60 mm Hg。降压药物应首选ACEI/ARB，治疗期间应定期随访尿白蛋白肌酐比值（UACR）、血肌酐及血钾水平。但是，目前并不推荐ACEI/ARB用于DKD的一级预防，也不推荐联合使用ACEI和ARB。在血脂控制方面，DKD患者的血脂治疗目标为：有ASCVD病史或eGFR<60 ml/min/1.73 m2者LDL-C应降至<1.8 mmol/L，其他患者降至<2.6 mmol/L；不推荐未使用他汀类药物的透析患者开始他汀治疗，但已开始他汀治疗的透析患者可继续使用，除非出现副作用。 在药物治疗方面，RAAS抑制剂是降低DKD患者肾脏复合终点风险的有效药物，但其用于一级预防仍存争议。虽然近年来我们一直在探索糖尿病患者合并CKD的新治疗策略，如基于潜在发病机制的肾脏新型靶点药物（如：内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、抗炎抗纤维化制剂等）的临床研究探索，但均未取得肾脏获益的证据，在DKD特异性治疗新方法方面并无突破性进展。然而，新近完成的有关新型降糖药SGLT2抑制剂心血管结局的大型临床研究试验（EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS PROGRAM研究及DECLARE研究），在进行的事后分析研究或肾脏结局作为预设次要终点或探索性终点的研究中，提示SGLT2抑制剂延缓肾脏疾病进展，降低肾脏复合终点风险，具有潜在肾脏获益。可喜的是，2019年发布的CREDENCE研究是首个以肾脏结局作为主要终点事件的研究，研究证实了卡格列净的肾脏硬终点获益，成为20年来首个突破性的在伴有肾衰竭风险的糖尿病患者中能延缓CKD进展的降糖药物。相比已经完成的SGLT2抑制剂的心血管结局研究，该研究入组患者基线肾功能水平更低、尿蛋白尿水平更高。而且亚组分析发现，在不同肾功能或蛋白尿水平的患者中卡格列净治疗均有显著的肾脏结局获益。展望未来，SGLT2抑制剂联合RAAS抑制剂有望为DKD的治疗带来新希望。 结语 DKD作为糖尿病常见并发症，是糖尿病患者死亡及心血管死亡的重要危险因素，并会为患者带来巨大的医疗费用负担。临床实践中，我们有必要强调积极筛查、早期发现、分阶段管理、综合干预，做好DKD的防治；而良好的生活方式以及有效的血糖、血压、血脂控制则是防治DKD的关键。从现有研究证据来看，RAAS抑制剂及新型降糖药SGLT2抑制剂是降低DKD患者肾脏复合终点风险的有效治疗策略，对改善T2DM患者和CKD患者的预后、减少肾衰竭风险具有重要的临床意义。  张宏，北京大学第一医院肾内科，教授，主任医师，博士生导师。毕业于北京大学医学部，日本冈山大学医学博士，美国耶鲁大学医学院遗传系客座研究员。中华医学专项人才、教育部新世纪优秀人才、国家自然科学基金委杰出青年获得者。 中国医师协会肾脏内科医师分会常委；北京肾脏病学会副主任委员，兼任国际肾脏病学会（ISN）继续教育顾问委员会（ISN CME Advisory Committee）委员，ISN姊妹肾脏中心（ISN-GO SRC）委员、ISN临床试验促进会（ISN-ACT）委员、ISN临床研究委员会（ISN-CRP）委员，国际IgA肾病合作组专家委员会委员兼秘书长；亚太肾脏病学Nephrology责任编委。 研究方向：肾小球疾病的遗传发病机制及诊疗策略。 主持多项国家及部委级课题和国际合作研究，是IgA肾病国际多中心研究TESTING研究的全球负责人，也是CREDENCE研究中国区负责人。指导的研究生2名获全国优博，1名获北京市优博，2名获北京大学优博。近5年发表SCI论文150余篇。 |
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