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中国实用内科杂志 实至名归 用者为尚 来源：中国实用内科杂志 作者：北京大学人民医院心内科 孙宁玲 孙宁玲，主任医师、教授、博士生导师。北京大学人民医院心血管高血压病房主任。兼任中国医师协会高血压专业委员会前任及名誉主任委员，中国医疗保健国际促进会高血压分会主任委员，中国高血压联盟前任副主席、资深理事，北京医师协会高血压专业委员会主任委员，中华医学会心血管学会高血压学组常委，中国女医师协会心脏血管分会副主任委员。《美国高血压杂志》及《欧洲心脏病杂志》中文版名誉主编、副主编，《中华高血压杂志》《中华老年心脑血管病杂志》《中国前沿杂志》副主编。中国高血压指南1999、2005、2010、2018年版撰写专家。  我国高血压患病率高、致残率高，血压的控制不良将会导致器官损害和临床心脑血管事件。高血压已成为我国的一种重大公共健康问题。由于高血压患者基数庞大所以难治性高血压在临床很常见，约占高血压的5%~30%，也是临床工作中比较棘手的问题。对此了解顽固性高血压的病因以及诊断流程和治疗规范，是提高血压达标率的关键。 1 定义 难治性高血压(resistant hypertension，RH)又称顽固性高血压或高血压抵抗，是指在使用包括1种利尿剂在内的、足够剂量而且搭配合理的3种或3种以上降压药物，血压仍不能控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；对于糖尿病和肾脏疾病患者(肌酐>132.6 μmol/L或24 h尿蛋白排泄>300 mg)血压未能降至130/80 mmHg以下者，对于老年单纯收缩期高血压，其收缩压(SBP)未能降至160 mmHg以下者[1]。而新近诊断对于已患高血压或尚未接受降压治疗的高血压患者，不论其血压水平有多高，都不包括在本定义中。 2 RH病因和血压评估 2.1 正确的血压测量方法是评估血压水平的关键 这对确定高血压干预手段以及确定是否存在顽固性高血压是关键的第一步。24 h动态血压检测(ABPM)和家庭血压测量对于诊断白大衣性高血压或者排除假性顽固性高血压是十分关键。因此建议患者在进行难治性高血压诊断和治疗前进行全方位的血压评估。 2.2 在病因方面，高盐和高酒精摄入、肥胖以及睡眠呼吸暂停、原发性醛固酮增多症和肾血管性高血压等继发性高血压在内的多因素均可以促进RH的发生。 基于大规模人群的研究提示：饮食中盐的摄入与高血压呈线性关系。过多的盐摄入会使血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物以及利尿剂的效果减弱，因此，对RH患者强烈建议应严格限制饮食中钠的摄入。 研究显示，体重每增加10%，SBP则可升高6.5 mmHg。Framingham的研究提示，肥胖与RH有关，其中的可能机制包括：睡眠呼吸暂停、交感神经系统的激活(心脏和肾脏交感活性增加)、肾素血管紧张素系统(RAS)的异常、脂肪组织的直接效应等。因此，所有超重的RH都应建议减轻体重。 对于睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)>5次/h的RH患者，其发生阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)者占76.5%。其中，中重度OSA者占53.7%。 3 RH的治疗 3.1 首先要评估药物治疗依从性 难治性高血压的病因强调了多因素治疗，并重点提到了“盐皮质激素受体拮抗剂的应用”。并建议采用多种方法来提高患者的依从性：处方尽量简单，可选择长效药物；增加随访的频率；建议患者记录自己血压的变化；包括护士、药师、营养师在内的梯队治疗。 3.2 评估限制食盐摄入的效果 新指南指出，限制食盐对亚洲人群以及老年人效果更好。同时给出限制的食盐量<6 g/d，以尿钠排泄显示为每24 h钠离子总排泄量小于100 nmol/d。并非常明确地指出，若仅用食盐(氯化钠)来计算，每天小于5.855 g≈6 g；另外提出在计算钠离子来源时不能仅限于食盐(氯化钠)，还要考虑到食物中的其他钠离子来源，例如小苏打(碳酸氢钠)。并提倡DASH饮食(dietaryapproaches to stop hypertension diet)。通过DASH饮食平均可以降低血压11.4/5.5 mmHg。DASH饮食是一种富含低脂奶、高钾、高镁、高钙、低饱和脂肪酸的饮食。 3.3 评估在药物治疗中是否采用最佳的剂量和使用了足够的时间 治疗以联合治疗方案为主，提出对已经应用3种降压药物的RH患者[ACEI或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂(CCB)和噻嗪类利尿剂，即：A+C+D]必要加用小剂量醛固酮拮抗剂(螺内酯20~40 mg/d)可使RH患者从中获益。对夜间血压增高的患者，指出可在睡前服用至少1种降压药，较好的药物为RAS抑制剂(ACEI或ARB)。 ASH的科学申明的治疗建议根据RH的病因强调了多因素治疗，并重点提到了“盐皮质激素受体拮抗剂的应用”。 4 RH的非药物指疗 4.1 肾动脉交感神经消融术(RDN) 2009年，Krum[2]首先报道了采用RDN治疗RH，开展Simplicity HTN-1是一项确证性研究，但因病例数量少、无对照组、缺乏对安全性的长期随访，因此还需要随机对照研究试验加以肯定，但为非药物指疗难治性高血压提供了新的方法。之后基于Simplicity HTN-1研究的问题又开展了Simplicity HTN-2研究，此试验采用了随机对照的方式开展RH的RDN研究，此研究在欧洲、加拿大等24个中心参加，共入组106例RH患者，1∶1随机对照入选，进行为期2年的随访，在6个月的时候曾有81例患者进行了CTA的随访观察[3]。希望通过这种RCT研究对RH的RDN进行评价，并获得新的RH的治疗方法的确认。 但在随后开展的以假手术作为对照的Simplicity HTN-3研究出现的阴性结果又使得RDN技术对难治性高血压的治疗受到了质疑[4]。但研究一直在进行着，2017年ESC年会上公布了由美敦力公司开展的研究《SPYRAL HTN OFF-MED》并发表在LANCET杂志上[5]。该试验入组了80例患者3个月时随访数据，试验组(n=38)与假手术组(n=42)1∶1随机入组，两组患者均不服用任何降压药(Off Med)。试验结果显示，不管是与基线相比，还是与假手术组相比，RDN疗法在术后3个月降低了患者所有的血压参数(包括收缩压、舒张压、24 h动态血压监测和诊室血压)，且差异有统计学意义。另外，无一例安全性相关不良事件的发生。该研究结果的公布意味着RDN的技术正在逐步回归高血压患者非药物治疗的视野。 4.2 活化的颈动脉窦压力反射 激活人体减压反射来治疗RH是通过介入的方法刺激颈动脉的压力感受器从而降低血压的一种新方法。压力感受器反射又称为减压反射，减压反射的调节作用主要发生在动脉血压迅速变化时，而高血压患者血压持续升高时减压反射不能提供有效防护。在这样的理论基础上，“Rheos高血压治疗系统”的装置研发成功，并用于临床RH治疗。该系统的组成包括一个埋藏于锁骨下方皮下组织的小型脉冲发生器(类似心脏起搏器)、两根置于左右颈动脉的电极导线和一个体外的程控装置。当对颈动脉压力感受器进行电刺激后，由于交感神经受到抑制，通过减慢心率、扩张血管和利尿等作用使血压下降。目前在美国和欧洲各有一项评价Rheos系统可行性的小规模的临床试验(美国Rheos系统可行性试验以及欧洲DEBuT2HT试验)均入选RH患者，所有患者行手术置入Rheos系统，1个月后启动刺激，1年后均显示持续的降压效果。 此项技术的特点是通过自身生理的血压调节系统控制血压，降压效果好，容易实现个体化降压治疗，为RH患者提供了一种新的治疗选择。根据以上结果，FDA已经批准了一项多中心、随机双盲、以安慰剂作为对照的在RH患者中评价Rheos系统降压疗效的Ⅲ期临床试验，进一步明确此方法的安全性和有效性。 5 难治性高血压治疗流程 难治性高血压的治疗流程见图1。  点击查看大图△ 图1难治性高血压诊断治疗流程 综上，血压控制仍然是血压管理的中心，但血压控制强度要注意个体化。难治性高血压在治疗中同样要强调个体化。难治性高血压是一种导致心脑血管疾病进展的高血压现象，明确的诊断和有效的治疗至关重要，但需要仔细地甄别病因、继发性高血压。动态血压监测及家庭血压测量需作为重要的诊断手段。合理、最佳、可耐受剂量的多种药物联合治疗(包括利尿剂)是控制血压的关键，其中，利尿剂、螺内酯、α-β受体阻滞剂以及中枢神经拮抗剂的应用是不容忽视的。对于药物控制无效的真性难治性高血压患者，介入性RDN技术是一种治疗方法；但是，因其还处于研究阶段，需严格选择适应证、按操作规程慎重、有序地开展。 参考文献略
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