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郑州大学第一附属医院肿瘤中心／生物细胞治疗中心张毅教授团队一项旨在阐明IFN-γ促进非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤进展的作用及其潜在机制的研究取得新进展，相关研究结果近日在肿瘤领域国际权威期刊《Cancer Research》（IF=9.130，中科院 1区）在线发表。研究生宋梦佳和平玉为共同第一作者，张毅教授为通讯作者。 作为一种经典的肿瘤杀伤性细胞因子，IFN-γ通过杀伤肿瘤细胞、抑制血管形成、增强T细胞免疫功能等机制发挥抗肿瘤作用，并且已在临床上用于治疗多种恶性肿瘤。然而，近年来有研究报道，肿瘤微环境（TME）中IFN-γ能够增加肿瘤复发和转移的风险，但是IFN-γ介导肿瘤进展的机制尚不清楚。 宋梦佳和平玉在张毅教授的指导下首先在NSCLC标本中分析了IFN-γ的表达与肿瘤干细胞（CSC）标志物之间的相关性。然后，利用体外和体内肿瘤模型评估了不同剂量的IFN-γ对NSCLC细胞干性形成的影响。进一步通过体外实验探索了不同剂量IFN-γ介导NSCLC细胞的杀伤和肿瘤细胞干性形成以及所涉及的分子机制。结果表明：在NSCLC中，IFN-γ的表达水平与CSC标志物的表达呈负相关；在体外实验中，采用不同剂量IFN-γ刺激NSCLC细胞后发现，低剂量的IFN-γ可通过细胞间粘附分子-1（ICAM1）-PI3K-Akt-Notch1通路赋予NSCLC细胞干性特征，而高剂量IFN-γ则可通过JAK1-STAT1-caspase通路诱导肿瘤细胞凋亡；进一步的研究发现，通过抑制ICAM1的表达水平能够削弱低剂量IFN-γ诱导NSCLC细胞干性形成的能力。在应用小鼠模型进行的体内实验，验证了低剂量IFN-γ促进NSCLC细胞干性形成的结论，并且，低剂量IFN-γ可促进NSCLC肿瘤的生长和转移，而靶向ICAM1的干预治疗可以消除这种现象。在利用临床标本验证的研究中，发现具有同时低表达IFN-γ和高表达ICAM1的肿瘤患者预后最差；与此相反，同时高表达IFN-γ低表达ICAM1的肿瘤患者预后最好。这一研究结论同时在食管癌和结直肠癌也得到了验证。 这项研究进一步证实了IFN-γ在调控肿瘤进展中发挥了双刃剑的作用，创新性地发现了IFN-γ以一种剂量依赖方式激活不同信号通路来调控肿瘤细胞的干性形成和凋亡：高浓度IFN-γ可以有效地抑制肿瘤的发展，而低浓度IFN-γ则诱导肿瘤细胞的干性形成进而促进肿瘤的进展和转移；并提出ICAM1可以作为TME中低表达IFN-γ患者的治疗靶点，从而为肿瘤治疗提供了新的治疗思路和理论基础。 参考文献： 1.Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, et al. Blockade ofIDO-kynurenine-AhR metabolic circuitry abrogates IFN-gamma-induced immunologicdormancy of tumor-repopulating cells. Nat Commun 2017;8:15207 doi10.1038/ncomms15207. 2.Xiao M, Wang C, Zhang J, Li Z, Zhao X, Qin Z. IFNgamma promotes papillomadevelopment by up-regulating Th17-associated inflammation. Cancer Res2009;69(5):2010-7 doi 10.1158/0008-5472.CAN-08-3479. 3.Gong W, Zhang GM, Liu Y, Lei Z, Li D, Yuan Y, et al. IFN-gamma withdrawal afterimmunotherapy potentiates B16 melanoma invasion and metastasis by intensifyingtumor integrin alphavbeta3 signaling. Int J Cancer 2008;123(3):702-8 doi10.1002/ijc.23553. 4.Kelly SA, Gschmeissner S, East N, Balkwill FR. Enhancement of metastaticpotential by gamma-interferon. Cancer Res 1991;51(15):4020-7. 5.Min IM, Shevlin E, Vedvyas Y, Zaman M, Wyrwas B, Scognamiglio T, et al. CAR TTherapy Targeting ICAM-1 Eliminates Advanced Human Thyroid Tumors. Clin CancerRes 2017;23(24):7569-83 doi 10.1158/1078-0432.CCR-17-2008. |
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